在一项大规模研究中，维康桑格研究所、EMBL 欧洲生物信息学研究所、Open Targets 及其合作者利用 CRISPR 基因编辑技术，绘制了癌症耐药性的遗传图谱。研究团队重点研究了结肠癌、肺癌和尤文氏肉瘤，揭示了已知突变如何影响耐药性，并发现了一些新的 DNA 变化，这些变化值得进一步探索。
这项研究详细描述了导致癌症耐药性的四种突变类型，有助于未来药物开发的目标识别，以及潜在有效二线疗法的确定。通过深入理解这些耐药机制，研究人员希望能够为癌症患者提供更有效的治疗方案。
该研究发表在《自然遗传学》杂志上，研究调查了基因突变如何影响10种抗癌药物的敏感性，并依据个体的基因构成来确定潜在有效的二线治疗策略。
科学家们利用基因碱基编辑技术，通过大规模的筛选实验，对癌基因进行了研究，并将癌基因中具有重要功能的区域进行了标注，绘制出了一张详细的“功能域地图”。
Gene
2024
这项研究深入探究了癌症产生耐药性的机制，助力研究人员发掘个性化治疗的新靶点。这不仅能帮助患者依据自身癌症的基因特征来接受治疗，还能为那些尚无有效治疗方案的患者提供二线治疗的选择，同时促进了下一代避免耐药性抗癌药物的研发。
癌症治疗中一个主要的挑战是耐药性问题。癌细胞的突变可能导致它们对治疗的反应逐渐减弱。当癌症对初始治疗产生耐药时，就需要转而采用所谓的二线疗法，但这些疗法的选择往往受限。因此，了解导致耐药性的分子变化及其解决方法至关重要，这有助于开辟新的治疗途径，并为特定突变提供针对性的临床治疗方案。
然而，当前识别耐药突变的方法需要长期收集患者的多个样本，这一过程既耗时又充满挑战。
为了深入理解癌症耐药性的复杂机制，Wellcome Sanger研究所、EMBL-EBI、Open Targets以及合作伙伴们联合运用了先进的CRISPR基因编辑技术和单细胞基因组技术。这些技术被用来研究多种抗癌药物对人体癌细胞系和类器官细胞模型的作用影响。
研究人员通过结合这两种技术，成功绘制了一幅详尽的癌症耐药性图谱，特别关注了结肠癌、肺癌和尤文氏肉瘤。这一图谱不仅揭示了耐药性的多种机制，还突出显示了可能成为潜在治疗生物标志物的DNA变化，同时识别出了有前景的联合疗法或二线治疗方案。
研究团队通过运用尖端的CRISPR基因编辑技术和单细胞基因组技术，对多种抗癌药物对人类癌细胞系和类器官模型的影响进行了深入研究。他们发现，癌症突变可以根据DNA变化的影响被分为四种类型：
1. 耐药性突变：这些是导致癌细胞中药物疗效降低的基因变化。例如，这些变化可能意味着药物无法再与癌细胞中的靶标结合。
2. 药物成瘾突变：某些癌细胞可能会利用药物来帮助它们生长，而非被摧毁。研究支持在这种情况下采用药物假期，即暂时停止治疗，这可能有助于消灭依赖治疗的癌细胞。
3. 驱动突变：这是一种获得功能的基因变化，允许癌细胞通过不同的信号通路生长，从而绕过药物可能阻断的通路。
4. 药物致敏变异：这些基因突变使癌症对某些治疗更加敏感，意味着具有这些基因变化的肿瘤患者可能会从特定药物中获益。
该研究特别关注了结肠、肺和尤文氏肉瘤的癌细胞系，因为这些癌症容易产生耐药性，且可用的二线治疗方法有限。研究中使用了10种正在处方或临床试验中的抗癌药物，以确定是否有可能重新利用或联合使用这些药物来解决耐药性问题，从而减少将潜在治疗药物推向临床所需的时间。
进一步理解这四种DNA变化类型，有助于支持临床决策，解释治疗无效的原因，支持某些患者暂时停药的想法，并有助于开发新疗法。这些知识还能加速制药公司对下一代癌症抑制剂的研究，这些抑制剂可能更好地预防耐药性的产生。
癌细胞对治疗产生耐药性是一个巨大的挑战。快速识别患者体内的这些突变并了解如何对抗它们是治疗癌症的关键。在这项研究中，他们详细描述了突变如何分为四类，可能需要不同的治疗方案。例如，如果存在药物成瘾突变，暂停治疗可能会有所帮助。通过使用尖端的基因技术，研究团队已经开始建立一种大规模、快速的方法来了解耐药性，并希望找到二线治疗的新靶点。
通过结合CRISPR基因编辑和单细胞技术与统计机器学习，研究团队已经能够获得详细的图像，了解每个个体突变影响药物反应的具体机制。他们建立的功能框架使研究人员能够开始拼凑出癌症治疗期间常见的DNA变化的完整图谱，从而丰富了集体知识。这一框架还突出了可用作生物标志物的突变，突出了对某些治疗更敏感的癌细胞，这可能有助于为未来的临床试验提供信息。
在这项研究之前，很难大规模地了解癌症耐药性产生的原因和方式。这项研究使我们更接近能够将联合疗法或二线疗法与个人的基因组成相匹配，以尽量确保治疗尽可能有效和个性化。此外，研究团队相信，他们的新系统方法对于未来了解新药耐药性的遗传机制将非常重要。这甚至可以在临床出现耐药性之前提供帮助，这些早期见解将改善癌症治疗的发展。
文章来源： 《Nature Genetics 》
DOI ：10.1038/s41588-024-01948-8
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