CAR-T细胞疗法虽然在治疗某些癌症方面取得了突破性进展，但仍存在一个显著的问题：CAR-T细胞在体内通常无法持久存在。当这些改造后的T细胞逐渐减少或消失时，肿瘤细胞就有可能卷土重来，导致癌症复发。
为了解决CAR-T细胞持久性不足的问题，丹娜-法伯研究所的科学家们开发了一种全新的治疗平台——CAR-E。这里的“E”代表“增强剂”。
CAR-E平台的核心思想是：通过将靶抗原与一种特殊的低亲和力增强分子进行融合，使CAR-T细胞能够更精准地识别并攻击肿瘤细胞。同时，该平台还能优先递送免疫调节剂，帮助CAR-T细胞在体内更好地发挥作用，从而延长其存活时间，提高治疗效果。
有关该新平台的详细信息发表在《自然生物技术》杂志上，文章标题为“开发 CAR-增强剂（CAR-E）治疗平台以增强 CAR-T 细胞的活性和持久性”。
CAR-E治疗平台的示意图
在这项的研究中，科学家们通过CAR-E平台成功开发了一种新型的B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-E细胞。这种细胞是将BCMA抗原与低亲和力的白细胞介素2（IL-2）相结合的产物。考虑到BCMA CAR-T细胞在治疗多发性骨髓瘤时难以实现长期疗效，BCMA CAR-E细胞的研制显得尤为重要。
文章指出，BCMA CAR-E细胞能够特异性地与CAR-T细胞结合，触发CAR-T细胞的增殖，从而有效清除肿瘤细胞。更重要的是，这一过程还能促进具有不同表型的记忆力CAR-T细胞的形成。这些记忆细胞具备在再次遇到肿瘤细胞时迅速扩增并控制肿瘤生长的能力。
"简而言之，BCMA CAR-E细胞不仅能够激发CAR-T细胞的活性，延长其在体内的持续时间，还能使CAR-T细胞形成对癌细胞的长期记忆。这样，一旦癌症复发，这些CAR-T细胞能够迅速响应，再次发挥其抗癌作用。" 研究人员解释道。
研究人员发现，CAR-E疗法不仅能促进CAR-T细胞的增殖，还能实现细胞类型的多样化。这种疗法能够产生包括效应T细胞、干细胞样记忆T细胞、中央记忆T细胞和效应记忆T细胞在内的多种T细胞，这些细胞类型是构建有效抗癌免疫反应的关键。
在实验室培养的骨髓瘤细胞和疾病动物模型中，CAR-E疗法显示出了完全清除肿瘤细胞的能力。此外，通过重复使用CAR-E，研究人员还发现可以重新激活由该疗法产生的长期有效的CAR-T细胞，为CAR-T细胞疗法后复发的患者提供了一种新的治疗手段。
目前，大多数针对复发问题的研究都集中在对CAR-T细胞本身的重新设计上，例如通过基因编辑来延长细胞的活性。然而，这些方法在临床上尚未取得显著效果。因此，研究团队决定采用一个全新的视角来解决这一问题。
研究团队没有尝试改变CAR-T细胞的内在机制，而是开发了一种外部作用的方法——将一种能延长细胞寿命并促进记忆形成的分子直接送达到细胞。这一目标的实现依托于一个融合平台，该平台与目前医疗治疗中使用的任何其他平台都不同。
IL-2对T细胞具有很强的激活和增殖作用，但对患者也存在较大毒性。因此，研究中采用了一种非常弱的IL-2形式。这种弱化的IL-2对正常T细胞没有影响，但当专门作用于CAR-T细胞时，却能有效激活它们。
研究表明，BCMA抗原本身不会影响CAR-T细胞，但当它与弱化的IL-2结合时，产生的协同效应远远超出了预期。CAR和IL-2R内域都参与了CAR-E的作用机制；抑制任一途径都会降低其效果。这种方法可以使用较低剂量的CAR-T细胞进行治疗，并且CAR-E可以与FDA批准的CAR-T细胞或新一代CAR细胞无缝整合，提供了一种现成的、多功能的、有前景的治疗策略。
本质上，CAR-E提高了使用更少的CAR-T细胞治疗患者的可能性。目前，将CAR-T细胞增殖到数亿个的做法是一个耗时、昂贵、资源密集的过程，需要患者等待数周才能接受细胞输注。而CAR-E可能使我们能够完全跳过这一扩增过程：只需制造CAR-T细胞并将其输注到患者体内，随后用CAR-E进行治疗。
在动物研究中，研究人员给小鼠注入了极少量的CAR-T细胞，发现它们无法清除癌症。但当进行CAR-E治疗时，CAR-T细胞成功增殖并清除了癌症。
CAR-E疗法的临床试验的首要目标是确保安全性，并确定最佳剂量和给药时间。预计治疗将在患者注入CAR-T细胞后约一个月开始，治疗包括每周一次的CAR-E疗法，持续三到四周。
这种疗法最令人兴奋的部分在于它能够如此轻松地融入接受CAR-T细胞疗法的患者的护理中，是解决CAR-T细胞耗竭问题的绝佳方案。研究人员期待在临床试验中开始测试这种疗法。
文章来源：《Nature Biotechnology》
doi.org/10.1038/s41587-024-02339-4
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