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摘要：
维生素D在心血管健康方面的作用日益受到认可，超越了其对骨骼代谢的已知影响。本综述综合了观察性研究、干预性试验和荟萃分析的结果，以阐明维生素D影响心血管健康的机制，包括其对血管功能、炎症和代谢途径的影响。此外，本综述强调了维生素D补充个性化方法的重要性，需综合考虑个体的心血管风险特征、基线维生素D水平以及合并症情况，如高血压和糖尿病。虽然现有证据支持低维生素D水平与心血管死亡率增加之间的关联，但本工作通过提出针对性的补充策略，特别是针对高风险亚组，提供了新的见解。本文还讨论了将这些策略应用于临床实践的实际建议，为通过个体化维生素D管理优化心血管结局提供了框架。
1 引言
维生素D在钙和磷代谢中发挥着至关重要的作用，并维持矿物质稳态，以确保代谢功能和骨骼矿化[1]。20世纪60年代末，当发现特定的受体（维生素D受体VDR）时，人们清楚地认识到这种分子是一种新的类固醇激素。寻找VDR的定位导致了在许多组织和系统中（包括心血管系统）发现了这种受体。新兴研究表明，维生素D缺乏可能与心血管疾病（CVD）风险增加及相关死亡率有关[2,3]。本综述旨在综合当前关于低维生素D水平与心血管疾病之间关系的知识。
1.1 维生素D的合成和功能
维生素D以D3（胆钙化醇）的形式在皮肤表皮的7-脱氢胆固醇经紫外线B（UVB，290~320 nm波长）阳光照射后合成。它也可以通过动物源性饮食来源、强化食品和补充剂获得。维生素D3的饮食来源有限，包括高脂肪鱼类，如鲑鱼、沙丁鱼、金枪鱼和鳕鱼肝油。这种维生素的植物形式D2（麦角钙化醇）尤其可以通过其他食物（如蘑菇）摄入。此外，根据不同国家的情况，各种产品（包括乳制品、谷物、人造黄油、面粉和橙汁）可能会添加维生素D。
维生素D的合成和代谢已在其他地方得到广泛综述[4]。D3和D2两种形式在合成或通过饮食摄入后，均在肝脏中转化为25-羟维生素D（25(OH)D），这是评估维生素D状态的主要循环形式。D3在提高和维持足够的25(OH)D血水平方面更为有效，这对包括骨骼健康、免疫调节以及钙和磷代谢在内的各种生理功能至关重要。评估维生素D状态的水平见下表1。
25(OH)D经1α-羟化酶的最后一个羟化步骤是激活维生素D成为1α,25-二羟维生素D（1,25(OH)2D）或钙三醇所必需的[4-6]。这种酶主要在肾脏中活跃，肾脏中也存在24(OH)D-羟化酶，负责灭活钙三醇。其他肾外组织也表达25(OH)D 1α-羟化酶，但活性分子的产生似乎不影响血浆水平。相反，它主要局限于组织内，在该处发挥自分泌和旁分泌作用[4-7]。
1.2 维生素D作为激素
通过饮食和阳光暴露（作为前激素）获得的维生素D必须在肝脏和肾脏中经过羟化才能成为活性形式1,25(OH)2D。这种活性形式作为类固醇激素，通过调节钙和磷代谢、调控免疫系统并对各种其他器官和系统产生影响。其产生、转化和广泛的生理效应强化了其作为激素的分类。理解维生素D的激素作用对于评估其对健康的影响以及指导适当的补充和治疗策略至关重要[7]。
这种信号分子对基因表达的最已知效应是由维生素D受体（VDRs）介导的，在与视黄醇X受体（RXR）二聚化后，该复合物进行核转位[8]。此外，快速的非基因组反应进一步增加了维生素D触发机制的复杂性[9]。
活性形式1,25(OH)2D通过增加肠道对钙和磷的吸收、促进破骨细胞（其从骨骼中释放钙进入血液）的活性、增强肾脏对钙的重吸收以及减少尿液中排泄量，对维持健康的骨骼结构和功能至关重要。1,25(OH)2D直接抑制甲状旁腺激素（PTH）的分泌，PTH会促进骨吸收增加，从而释放更多钙进入血液。通过维持PTH水平的平衡，维生素D有助于防止过度骨吸收并支持骨骼健康。除了其在钙和磷代谢中的经典作用外，各种组织中激活酶和受体的存在表明维生素D具有广泛的多效性效应[6,8,9]。它通过刺激单核细胞和巨噬细胞来增强免疫系统对抗病原体的能力，同时减少炎症[10,11]。具体而言，维生素D上调具有广谱抗菌特性的抗菌肽（如导管素）的表达。此外，它通过影响T细胞的分化和功能、促进调节性T细胞的活性以及抑制促炎细胞因子的产生来调节适应性免疫反应[10-13]。
VDRs在血管平滑肌和内皮细胞、周细胞、成纤维细胞和心肌细胞中表达，表明维生素D也可能影响心血管健康（即通过调节血压和减少心血管系统中的炎症）[11,14,15]。
“正常”水平的定义以及什么构成维生素D缺乏仍然存在争议。尽管人们普遍认为25(OH)D水平低于10 ng/mL（25 nmol/L）表示严重缺乏，但对于何为“正常”范围尚无共识。这种模糊性影响了对维生素D缺乏流行率的理解和临床实践，影响了补充剂处方的决策。
在临床实践中，意大利骨质疏松、矿物质代谢和骨疾病学会（SIOMMMS）提出了血清25(OH)D水平的分类建议[16]（表1）。
表1. 意大利骨质疏松、矿物质代谢和骨疾病学会（SIOMMMS）提出的血清25(OH)D水平分类。
表2. 维生素D与心血管健康相关的机制。
图1. 维生素D与心血管健康相关的机制。CV=心血管；VDR=维生素D受体。
1.2.1 内皮细胞和血管平滑肌细胞功能及炎症
内皮细胞和血管平滑肌细胞（VSMCs）除表达维生素D受体（VDRs）外，还表达25(OH)D1α-羟化酶，这表明钙三醇以自分泌-旁分泌的方式在调节细胞功能中发挥着重要作用[17]。已有研究表明，维生素D能够改善内皮功能，这对血管健康和预防动脉粥样硬化至关重要[17,18]。主要发现包括保护细胞免受活性氧（ROS）诱导的损伤，特别是在人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的增殖和迁移方面[14,19,20]，或通过下调血管炎症介质（如血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）和促炎因子如NF-kB）以及刺激一氧化氮（NO）的产生，来对抗瘦素暴露引起的损伤[21]。此外，1,25(OH)₂D₃通过刺激内皮集落形成细胞（ECFCs）促进血管生成，ECFCs在血管形成和修复中发挥着关键作用[22]。钙三醇还影响血管平滑肌细胞（VSMC）的功能。研究表明，1,25(OH)₂D₃可减少大鼠VSMCs释放白细胞介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α），并在体外血管重塑模型中抑制其增殖[23,24]。此外，
1.2.2 心脏细胞
研究表明，维生素D能保护心脏细胞免受葡萄糖诱导的损伤，并抑制血管紧张素II引发的心脏细胞肥大[27,28]。此外，不同浓度的1,25(OH)2D3已被证明能提高心肌细胞的存活率并促进其增殖[29]。对随机对照试验（RCTs）的荟萃分析表明，补充维生素D可降低糖尿病患者的炎症和氧化应激生物标志物水平。具体来说，它能降低高敏C反应蛋白（hs-CRP）和丙二醛的水平，同时增加一氧化氮（NO）的释放、总血清抗氧化能力和总谷胱甘肽水平[30]。此外，维生素D能降低肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和炎症细胞因子IL-1β、IL-6及TNF-α的水平，同时促进IL-10的分泌和M2巨噬细胞的分化[31]。这些发现在健康受试者和糖尿病患者中均有体现[32]。这些效应通过抑制NO的产生和减少氧化应激，从而降低血管舒张功能并增加动脉僵硬度。
1.2.3 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）
高血压是心血管疾病（CVD）的重要风险因素，而维生素D缺乏已与其发展相关。研究表明，维生素D水平、血压和高血压发生率之间存在负相关关系[33-35]。维生素D在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中发挥调节作用，通过抑制对血压控制至关重要的激素——肾素的表达。通过降低肾素水平，维生素D可能有助于降低血压并减轻高血压的风险[36,37]。活性形式的维生素D，即1,25(OH)2D3的缺乏，可增加RAAS的活性，导致交感神经活性增强和肾小球内压升高[36]。缺乏维生素D受体（VDR）的小鼠模型显示出RAAS活性增加、循环血管紧张素II和醛固酮水平升高以及高血压[36]。因此，维生素D对RAAS具有负调节作用，其缺乏可能导致RAAS上调，从而促进高血压和心血管损伤。
1.2.4 脂质代谢
维生素D在脂质代谢中发挥作用，可能通过降低总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和甘油三酯的水平，同时提高高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平。这些效应可能有助于降低动脉粥样硬化的风险[37]。维生素D促进ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）的表达，这对于从动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞中去除胆固醇至关重要[38]。此外，维生素D影响脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶等酶，这些酶在调节LDL和HDL水平中发挥着核心作用[39]。通过调节这些酶，维生素D有助于维持LDL和HDL之间的适当平衡，防止动脉粥样硬化的发生和发展。维生素D还影响免疫反应，从而影响动脉粥样硬化的进展和斑块稳定性[38]。
1.2.5 葡萄糖代谢
维生素D能增强胰岛素敏感性和β细胞功能，从而可能降低糖尿病风险。胰腺β细胞同时表达VDR和1α-羟化酶（Cyp27b1），后者将25(OH)D激活为1,25(OH)3D[39,40]。此外，在人类胰岛素受体基因的启动子区域已发现维生素D反应元件（VDRE），尽管在INS基因座上的直接证据有限，但这表明维生素D可能在调节胰岛素作用中发挥作用[41]。在动物模型中，维生素D缺乏与胰岛素水平降低有关，而补充维生素D可恢复胰岛胰岛素分泌[42]。在VDR修饰的动物中也有类似发现，突出了维生素D和VDR在调节胰岛素表达和释放中的作用[43]。
人们认识到，维生素D至少通过两种机制影响葡萄糖代谢：（i）1,25(OH)3D与VDR结合后，诱导参与葡萄糖转运、胰岛素分泌和β细胞生长的基因表达[41,44]；（ii）再次通过VDR，以依赖于蛋白激酶A（PKA）的方式激活电压依赖性离子通道，从而调节细胞内Ca2+，促进胰岛素胞吐作用，间接影响胰岛素释放[42,45,46]。此外，1,25(OH)3D刺激磷脂酶C（PLC）和三磷酸肌醇的产生，从而从内质网中动员钙[2]。最近的研究还强调了维生素D在通过钙结合蛋白水平调节人和大鼠胰腺中的钙方面的作用[47]。
总体而言，维生素D作为心血管健康的关键调节因子正逐渐受到认可，特别是其对RAAS的影响，有助于调节血压和体液平衡。有趣的是，维生素D在支持内皮细胞和肌肉细胞功能、减少炎症以及调节脂质和葡萄糖代谢方面发挥着关键作用。
2 维生素D与心血管健康的观察性和干预性研究见解
2.1 队列研究和横断面研究、观察性研究
已发现低维生素D水平与心血管死亡率相关。维生素D缺乏已成为一个关键的公共卫生问题，众多研究表明，低维生素D水平与心血管死亡率增加之间存在联系[48-52]。本叙述性综述讨论了关键观察性研究的结果，以阐明维生素D缺乏与心血管死亡率之间的关联。来自观察性研究的证据综合有力地支持了低维生素D水平与心血管死亡率增加之间的关联（见补充表S1）。
这些发现强调了解决维生素D缺乏问题作为降低死亡率风险的预防策略的潜在公共卫生意义，但并未证明因果关系。Zhang等人通过孟德尔随机化方法探讨了维生素D水平与五种心血管疾病之间的因果关系[48]。他们的研究结果建立了维生素D水平与心绞痛、冠心病和腔隙性脑卒中等疾病之间的因果关系。然而，对于心脏病发作或高血压，未发现此类关系。该研究采用了全基因组关联研究（GWAS）结合孟德尔随机化分析，并进行了敏感性分析以验证结果。研究样本包括79,366名参与者，均测量了维生素D水平。
Hung等人调查了低血清25(OH)D水平与心血管疾病（CVD）风险增加之间的联系。使用美国国家健康与营养调查（NHANES）的数据，研究发现维生素D缺乏和不足均与CVD风险较高相关。使用统计分析和回归模型评估了这种关系，样本包括9825名20岁及以上的成年人[49]。类似地，Lin等人研究了较高血清25(OH)D水平与冠心病患者复发性心血管事件风险之间的非线性关联。该研究表明，保持足够的维生素D水平，特别是约50 nmol/L左右，可能有助于降低此类事件的风险。该分析使用了Cox比例风险模型，并纳入了来自英国生物样本库的参与者[50]。在另一项研究中，Hu等人探讨了血清25(OH)D水平与有CVD病史的成年人全因死亡率之间的关系。研究结果揭示了一种L形关系，即维生素D水平升高与死亡率风险降低相关，尽管这种效应在较高水平时趋于平稳。该研究使用了NHANES（2007-2018）的数据进行队列研究，应用了多元Cox回归模型和平滑曲线拟合[51]。Zhou等人关注了维生素D水平与10年动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险之间的关联。结果表明，较高的维生素D水平与ASCVD风险呈负相关，强调了保持充足维生素D水平的重要性。分析了NHANES（2009-2014）的横断面数据，使用合并队列方程估计了3354名参与者的风险[52]。在Yang等人的研究中，重点研究了低血清25(OH)D水平与心血管风险标志物之间的关系。该研究在高危社区人群中进行，证实了低维生素D水平与心血管风险标志物增加和CVD事件发生之间的关联。这是一项前瞻性队列研究，同时评估了血清25(OH)D水平和心血管风险标志物[53]。
另一篇论文强调了维生素D状态与CVD之间的显著关系。该研究提出，维生素D水平通过部分下调RAAS来影响心血管健康。该研究样本量为10,899名参与者，随机选自弗雷明汉心脏研究[54]。Kendrick等人使用第三次NHANES（1988-1994）的数据进行了横断面分析，以探讨血清25(OH)D水平与18岁及以上16,603名男性和女性中CVD患病率之间的关系[55]。研究发现，低血清25(OH)D水平（<20 ng/mL）与美国成年人群体中CVD患病率较高之间存在显著关联。在调整混杂因素后，25(OH)D缺乏与CVD风险增加相关（OR 1.20，CI 1.01-1.36，p = 0.03），强调了其在CVD患病率中的独立作用。在相关研究中，Melamed等人也使用了NHANES III数据库，评估了低25(OH)D水平与20岁及以上13,331名全国代表性成年人全因死亡率、癌症死亡率和CVD死亡率之间的联系[56]。结果显示，低血清25(OH)D水平（<17.8 ng/mL）与8.7年随访期间全因死亡率高出26%独立相关（MRR 1.26，CI 1.08-1.46）。尽管观察到与CVD和癌症死亡率之间的关联，但统计学上不显著，突出了25(OH)D水平对更广泛健康的影响。
2.2 干预性研究和随机对照试验（RCTs）
尽管有强有力的观察性证据，但关于维生素D补充与心血管结局的RCTs和干预性研究结果却喜忧参半。一些试验报告称，补充维生素D并未显著降低心血管事件，而其他试验则显示出一定的益处，特别是在基线缺乏的个体中。
2.2.1 干预性研究
干预性研究[57-59]提供了关于维生素D对心血管健康潜在益处和机制的更多见解（见补充表S2
2.2.1 干预性研究
干预性研究[57-59]为维生素D对心血管健康的潜在益处和机制提供了更多见解（补充表S2）。Desouza及其同事的研究探讨了维生素D补充对糖尿病前期患者心血管风险的影响。该研究作为D2d试验的二次分析的一部分进行。研究结果表明，与安慰剂相比，维生素D补充并未导致主要不良心血管事件（MACE）或扩展MACE发生率的统计学显著降低。然而，维生素D组的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险评分略有改善，提示在总体心血管风险降低方面可能存在益处[57]。
Witham等人进行的一项研究评估了每季度100,000 IU维生素D3补充对老年患者心血管功能的影响。研究发现，血管健康状况没有显著改善，心血管事件也没有减少，这表明在这个人群中，周期性高剂量维生素D补充可能无法有效降低心血管风险[58]。
VINDICATE研究评估了因左心室收缩功能障碍（LVSD）导致的慢性心力衰竭（HF）患者中，高剂量25(OH)D3（胆钙化醇）补充的安全性和有效性。在每日补充100 µg维生素D3一年后，6分钟步行距离没有改善。然而，在接受当代最佳药物治疗的患者中，治疗对左心室结构和功能显示出有益效果[59]。
2.2.2 随机对照试验（RCTs）
维生素D和欧米伽-3试验（VITAL）是一项大规模随机对照试验，旨在评估维生素D和欧米伽-3补充剂对主要心血管事件的影响（表S2）。该研究纳入了超过25,000名参与者，在6年的随访中，与安慰剂组相比，每日补充2000 IU维生素D3并未显著减少主要心血管事件，包括心脏病发作、中风或心血管死亡[60]。考虑这些因素之间可能的相互作用将是有益的。
虽然先前的综述为理解维生素D的总体作用奠定了基础，但我们的综述通过为临床医生提出一个实用框架，独特地弥合了证据与实践之间的差距。通过纳入亚组分析和关注高风险人群，我们为维生素D补充提供了个性化方法，增强了其在真实世界心血管护理中的适用性。
维生素D评估（ViDA）研究是在新西兰进行的一项随机对照试验，涉及超过5000名参与者，他们平均3.3年每月接受一次维生素D3（100,000 IU）或安慰剂。该研究同样发现，维生素D组和安慰剂组之间心血管事件的发生率没有显著差异，表明高剂量维生素D补充并未降低心血管事件发生率[61]。
Sluyter等人对ViDA数据库进行的一项亚研究调查了一年高剂量维生素D补充（每月剂量相当于>3300 IU/天）对血压参数的影响。结果显示，虽然总体样本中血压没有显著影响，但维生素D缺乏的参与者中，中心血压参数（如主动脉收缩压和动脉僵硬度）有所降低。然而，该研究未评估心血管事件的直接结果[62]。
在女性健康倡议（WHI）钙-维生素D试验中，36,282名绝经后妇女被随机分配至接受钙（1000 mg/天）加维生素D3（400 IU/天）或安慰剂，结果显示，联合补充钙和维生素D对冠状动脉或脑血管疾病事件没有显著影响；尽管与其他研究相比，该研究中使用的维生素D剂量相对较低[63]。
PRIMO随机试验评估了活动性维生素D化合物帕立骨化醇对估算肾小球滤过率（eGFR）在15至60 mL/min/1.73 m²之间的患者左心室质量在48周内的影响。研究发现，48周的帕立骨化醇治疗对慢性肾脏病患者的左心室质量指数没有显著影响，也未改善舒张功能障碍的特定指标[64]。
像VITAL研究这样的大型随机对照试验的结果并不总是符合预期，尽管观察性研究中有确凿证据表明低维生素D水平与不良心血管结局相关[60]。这种差异的几个潜在原因值得讨论，如研究持续时间、给予的维生素D剂量、参与者的选择以及因素之间的相互作用。
2.3 元分析和系统综述
多项元分析和系统综述一致地强调了低维生素D水平与心血管死亡风险升高之间的关联（补充材料表S3）。Parker等人对前瞻性研究进行了元分析，发现中老年人群中高维生素D水平与心血管疾病（CVD）、2型糖尿病和代谢综合征的风险显著降低相关。该研究突出了维生素D对心血管健康的潜在益处[65]。
类似地，Schöttker等人对前瞻性队列研究进行了元分析，并发现血清25(OH)D水平与全因死亡和心血管死亡在一般人群中均存在强烈关联。该分析强调了维持充足维生素D水平以降低死亡风险的重要性[66]。
Zittermann等人对观察性研究进行了系统综述，确认维生素D缺乏与更高的死亡率（包括心血管死亡率）相关。该综述强调了维生素D对整体健康结果的广泛影响[67]。
最后，Gaksch等人对前瞻性研究进行了元分析，进一步强化了低25(OH)D水平与死亡率增加（尤其是心血管原因）之间的联系。这些发现在多项研究中的一致性增强了证据，支持了维生素D的重要性[68]。
Bjelakovic等人在Cochrane系统评价数据库中发表的文章探讨了维生素D补充对成人死亡率的可能影响[69]。该综述纳入了94,148名参与者，并评估了各种形式的维生素D补充，包括维生素D2、维生素D3和维生素D的活性形式[69]。元分析发现，维生素D3补充与全因死亡率显著降低相关（相对风险[RR] 0.94，95%置信区间[CI] 0.91至0.98）。然而，维生素D2和维生素D的活性形式对死亡率没有显著影响[69]。
Barbarawi等人的一项元分析汇总了21项随机对照试验的数据，涉及超过83,000名参与者，并得出结论：维生素D补充并未显著降低主要不良心血管事件（MACE）、心肌梗死、中风或心血管死亡的风险[70]。除Pei等人的一项研究[71]外（该研究未发现维生素D补充与较低心血管事件风险相关），其他元分析和系统综述的结果均显示，要么维生素D补充，要么低或缺乏维生素D水平与心血管疾病事件或心血管疾病风险因素相关[72-78]。总之，来自观察性、流行病学和干预性研究的证据为维生素D补充与心血管事件之间的关系提供了细致的视角。虽然这些研究提示维生素D对心血管事件可能具有保护作用，并为假设生成提供了有价值的见解，但它们并未确立因果关系。大多数大规模随机对照试验（RCTs）和元分析未能显示维生素D补充在减少心血管事件方面的显著益处。这些不一致性凸显了维生素D与心血管健康之间关系的复杂性，强调了需要更有针对性的研究来识别可能从补充中受益的特定人群、最佳给药策略以及维生素D影响心血管结局的机制。
3 观察性研究与随机对照试验结果不一致的潜在原因
多个因素可能导致观察性研究与随机对照试验（RCTs）之间的结果不一致，以下是对这些原因的总结：
3.1 基线维生素D状态
与维生素D充足或轻度缺乏的人群相比，维生素D补充在严重缺乏的人群中效果往往更为显著。对严重维生素D缺乏者进行补充会导致25(OH)D水平大幅升高，并显著改善健康结果。相比之下，维生素D充足或轻度缺乏者本身已有相对足够的维生素D，因此补充所带来的额外益处较小[76-78]。如果维生素D主要在水平显著较低的人群中有效，这可能解释了为什么ViDA和VITAL试验中未观察到对心血管疾病（CVD）和癌症的积极影响[60,61]。具体而言，ViDA试验仅纳入了91名25(OH)D水平低于25 nmol/L的参与者，而考虑到其更大的样本量和相似的维生素D分布，VITAL试验可能约有500名此类参与者。如此小的亚组规模可能不足以检测出对相对不常见结果（如CVD、骨折和癌症）的潜在益处。此外，阴性结果可能还由于其他因素所致，如未联合补充钙或随访时间不足以观察对慢性疾病的影响。大多数已开展的干预研究未评估维生素D的基础状态，这可能对结果的解释产生潜在影响和局限性[60,61]。在某些情况下，研究者会收集血液样本进行长期保存，以便后续测量25(OH)D来识别缺乏者，如ViDA和VITAL研究即是如此[60,61]。然而，机构审查委员会是否会常规允许这种做法，以及随访样本可以保存多久，目前仍不确定。此外，这些干预研究未分析对照组患者可能自发服用的任何维生素补充剂。使用经验证的问卷来筛查维生素D缺乏可能是一种实用的替代方法，但其性能往往仅为中等。如果有一份有效的问卷，其在研究和临床环境中的使用将会有所不同。临床医生需要一种高灵敏度的筛查试验来识别大多数维生素D缺乏者以进行治疗。相反，临床试验更受益于高特异性，以减少假阳性，并确保参与者确实存在维生素D缺乏，从而最大化阳性预测值[79,80]。
在不了解基线维生素D水平的情况下，研究无法根据参与者的初始维生素D状态进行分层。这使得难以确定观察到的干预效果在严重缺乏者、轻度缺乏者或研究开始时已充足者之间是否存在差异。无法区分这些反应可能导致结果混杂或稀释，从而掩盖干预对不同亚组的真实影响。
此外，评估基线水平允许研究人员建立剂量-反应关系。没有这些数据，就很难理解不同的基线水平如何影响干预的有效性，以及严重缺乏者是否需要更高剂量。
如果未评估基线水平，阳性结果可能会被归因于干预措施，而实际上可能是由于初始缺乏者的状况有所改善。相反，未观察到益处可能是因为大多数参与者的维生素D已经充足，因此不需要额外补充[60,61]。
了解基线水平对于评估维生素D补充的安全性也至关重要。基线水平非常高的参与者如果给予高剂量维生素D，可能会有高钙血症的风险；而水平非常低的参与者可能需要更高剂量才能达到充足状态。
3.1.1 阈值效应
许多受维生素D影响的生物学过程，如钙吸收、免疫功能和骨骼健康，都具有阈值效应。严重缺乏者更有可能低于这个关键阈值，因此补充可能会产生更直接和显著的影响，使其水平达到或超过阈值[16]。
充足的维生素D水平对于肠道中钙的有效吸收至关重要[81,82]。维生素D促进钙结合蛋白的产生，从而促进钙的吸收。如果维生素D水平低于某个阈值，钙吸收会减少，可能导致钙缺乏及其相关问题，如骨骼脆弱和骨折风险增加。一旦达到阈值，钙吸收就会最大化，额外的维生素D对吸收效率几乎没有进一步的影响[81,82]。
维生素D对于免疫系统的最佳功能至关重要[83-85]。它增强了免疫细胞（如单核细胞和巨噬细胞）对抗病原体的能力，并调节炎症反应。维生素D水平不足会损害免疫功能，导致对感染和炎症条件的易感性增加。达到必要的维生素D阈值对于维持强大的免疫反应至关重要。超出此阈值后，额外的维生素D不会显著增强免疫功能。
骨骼健康高度依赖于维生素D来调节钙和磷的代谢，这对骨骼的形成和维护至关重要。充足的维生素D水平确保骨骼的适当矿化和重塑。低于阈值时，骨骼可能会变得柔软和脆弱，导致儿童出现佝偻病，成人出现骨软化症。达到阈值可确保骨骼强壮健康，但超出此阈值并不会对骨密度和强度产生显著的额外益处。
3.1.2 更大的矫正潜力
严重缺乏可能导致更明显的临床症状和健康问题，如严重的骨骼疾病、感染风险增加和免疫功能受损。因此，对严重缺乏者进行补充可能会在这些症状和健康状况方面产生更显著的改善。对于轻度缺乏或水平充足者，其临床改善潜力较小，因为他们一开始就没有经历严重的症状。
3.1.3 生物补偿
身体具有补偿轻度维生素D缺乏的机制，如提高肠道钙吸收的效率和减少肾脏钙排泄[1-3]。在严重缺乏的情况下，这些补偿机制可能不足，导致更严重的生理紊乱。在此类情况下进行补充有助于恢复正常功能和稳态，从而产生更显著的健康益处。与维生素D充足或轻度缺乏者相比，严重缺乏者补充的益处可能更显著。
3.2 剂量和持续时间
不同研究中维生素D的剂量、剂型（D2 vs. D3）和补充持续时间的差异可能影响结果。通过阳光暴露和饮食来源获得的维生素D3在肝脏中羟基化形成25(OH)D。然后，这种化合物在肾脏中由1-α-羟化酶转化为活性形式1,25(OH)2D。尽管传统上被归类为维生素，但1,25(OH)2D的功能类似于激素，因为它主要由一个器官产生；尽管血管平滑肌和内皮细胞也能将25(OH)D转化为1,25(OH)2D。它对多个器官产生广泛影响，包括心血管系统[1,7,16]。出于多种原因，25(OH)D水平在临床环境中更常用于评估维生素D状态。首先，25(OH)D是血液中最丰富的维生素D形式，且其半衰期较长（约2-3周），而1,25(OH)2D的半衰期仅为4-6小时[81]。这种稳定性使得25(OH)D成为随时间评估个体维生素D状态的更可靠指标。25(OH)D水平反映了从饮食来源和阳光暴露中获得的总维生素D。由于它是从维生素D2和维生素D3在肝脏中产生的，因此测量25(OH)D可以提供对来自所有来源的维生素D摄入量的全面评估。
维生素D的1,25(OH)2D形式是发挥激素作用的生物学活性形式。其产生受到甲状旁腺激素、钙和磷水平的紧密调节[86]。这种调节确保即使维生素D储存量低，身体也能维持正常的1,25(OH)2D水平，这使得其作为总体维生素D状态的指标不太有用。多项研究表明，血清25(OH)D水平与多种健康结果密切相关，包括骨骼健康、免疫功能和总体死亡率。然而，为了更有效地诊断和管理与维生素D相关的心血管问题，测量25(OH)D和1,25(OH)2D都是必要的。虽然25(OH)D由于其较长的半衰期和较高的血清浓度是评估维生素D状态的标准标志物，但1,25(OH)2D（维生素D的活性形式）提供了额外的见解，可以提高诊断准确性和治疗策略[86,87]。由于1,25(OH)2D在组织（如心脏和血管系统）中发挥局部作用，测量它可以提供有关维生素D在调节炎症、内皮功能和心血管健康方面的直接作用的有价值信息。
1,25(OH)2D形式在减少血管炎症和调节肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）方面发挥着关键作用，这两者对于管理血压和预防动脉粥样硬化至关重要。在高血压或心血管疾病高风险患者中，测量1,25(OH)2D可以更有效地指导治疗。通过同时测量25(OH)D和1,25(OH)2D，临床医生可以个性化地调整维生素D补充方案。
在25(OH)D水平正常但1,25(OH)2D水平较低的个体中，补充维生素D可能有助于实现最佳的心血管保护[86]。这种策略允许采取更个性化的补充和治疗方法，优化心血管健康结果，并确保患者根据其功能性维生素D状态接受适当的治疗。内分泌学会最近制定的临床实践指南得出结论，没有临床试验证据支持在普通人群（包括肥胖者或肤色较深者）中常规筛查25(OH)D水平[7]。相反，他们得出结论认为，在大多数情况下，经验性维生素D补充是一种具有成本效益、实用且广泛可接受的方法，既适用于健康个体，也适用于医疗保健提供者，且不会损害健康公平性。然而，该专家小组并未评估有心血管疾病（CV）风险的患者，而仅就两个风险因素（肥胖和糖尿病前期）给出了指示。我们认为，筛查中度和高度心血管疾病风险的患者可以改善患者的管理，并将风险控制作为与传统风险因素并行的综合因素进行干预，从而实现个性化的心血管疾病风险管理方法。总之，25(OH)D是评估维生素D状态的标准标志物，因为其稳定性以及与维生素D储存的强相关性。建议对有缺乏风险的人群（如日照有限者、老年人和患有骨质疏松症或心血管疾病等慢性疾病的患者）进行常规评估。相反，通常不建议常规测量1,25(OH)2D代谢物，因为它反映的是短期激素调节，而非整体维生素D状态。然而，在特定临床情况下，如怀疑钙代谢或甲状旁腺功能异常、慢性肾脏疾病（其中25(OH)D转化为1,25(OH)2D可能受损）以及影响维生素D代谢的罕见遗传病，测量1,25(OH)2D可能是有必要的。
3.3 研究中纳入人群的异质性
3.3.1 年龄
研究人群中年龄、性别、基线健康状况和合并症等差异可显著影响维生素D补充研究的结果[60,61]。年龄会影响维生素D的吸收和代谢。老年人往往皮肤合成维生素D的能力降低，且膳食摄入量可能减少。这一年龄段的人群还可能存在肾功能受损，影响维生素D向其活性形式的转化[87]。因此，由于老年人缺乏维生素D的风险更高，维生素D补充可能对他们产生更显著的效果。此外，由于老年人患骨质疏松症和骨折的风险较高，他们可能从补充中获得比年轻人更显著的益处。随着年龄的增长，免疫功能减弱，而维生素D在免疫调节中发挥作用[83-85]。因此，老年人可能会从维生素D补充中获得增强的免疫益处。
3.3.2 性别
性别会影响维生素D的效果。男性和女性之间的激素变化会影响维生素D的代谢及其生理影响[88-90]。例如，雌激素已被证明可以增强维生素D向其活性形式的转化，这可能会使女性对补充的反应不同。女性，尤其是绝经后女性，患骨密度降低和骨质疏松症的风险更高[89,90]。因此，在骨骼健康方面，女性可能比男性从维生素D中获益更多。
3.3.3 身体活动
由于身体活动在避免维生素D缺乏、优化其对身体的积极影响以及改善其吸收方面的潜在作用，这一话题在当前非常热门，并且在多项研究和现有指南中经常被考虑[91,92]。在这些研究中，发现身体活动较多的人群中25(OH)D浓度较高[88,91-93]。然而，这一结果可能由多种因素导致，其中一些因素可能是混杂因素，如身体质量指数（BMI）、个体的一般健康状况、维生素D补充以及运动时是否暴露于阳光下。维生素D可以通过阳光暴露由体内内生合成，这是某些体育活动所促进的情况，或者可以从食物来源中外源性吸收。有人认为，运动可能通过脂解作用刺激脂肪组织释放维生素D，从而增加血清25(OH)D浓度[94]，无论运动是在室内还是室外进行[95]；尽管这一话题仍存在争议[96]。
维生素D的吸收曲线因机体所处条件的不同而异；生活方式和身体活动是决定这些曲线的因素之一。然而，“身体活动”这一术语非常笼统，应准确定义。身体锻炼对循环中25(OH)D水平及其吸收能力的影响取决于所采用的锻炼类型以及锻炼的绝对或相对强度。因此，必须将这些个体因素综合起来评估，以获得针对每个不同机体的完整图景[97,98]。
考虑相对较低强度的持续运动（通常称为“有氧运动”或“耐力训练”，如步行或跑步，其特点是可以连续进行几分钟至几小时的活动）的研究产生了相互矛盾的结果。一些研究表明，这种运动方式可以显著增加血清25(OH)D水平[99-104]，但其他研究则报告了相反的结果[97,104,105]。特别是，长时间的身体运动结合维生素D补充可显著增加血清25(OH)D水平，而单独的抗阻训练则没有这种效果[97]。在严重维生素D缺乏（<10 ng/mL）的情况下，运动已被证明是有效的[106]。相比之下，在超重和肥胖受试者中，无论其维生素D营养状况如何，这种运动对血清25(OH)D水平似乎没有显著影响[97]。已发现性别在耐力运动的急性反应中存在差异[105]。在2型糖尿病或代谢综合征患者等病理人群中，也发现了有氧运动对25(OH)D浓度的潜在积极影响[102,107]。在一些研究中，发现北欧式健走可有效提高有和无维生素D补充的老年女性的25(OH)D水平[94,108]。总体而言，低强度持续运动对循环中25(OH)D水平的慢性影响可能受维生素D状态的影响。
高强度间歇训练（HIIT）的特点是以高代谢强度进行重复运动，主要由糖酵解代谢支持，交替进行低强度主动或被动恢复，主要由氧化代谢支持。每个周期包括几分钟的高强度运动，交替进行几分钟的低强度运动，重复4至10次。很少有研究考虑这种执行方式[99,109]。特别是，HIIT结合每天2000 IU维生素D3的补充已被证明可有效调节依赖食欲的激素，减少食欲、体重、体脂百分比和BMI，从而改善葡萄糖耐量[110,111]。抗阻训练的特点是需要高（65%-80%最大力量）或非常高（81%-95%最大力量）的向心肌肉收缩。有时，运动会以最大或超最大强度进行。在抗阻运动中，根据负荷的不同，动作的重复次数以及随之而来的肌肉收缩持续时间非常短，从几秒到几百秒不等。在健康受试者和维生素D缺乏的血管疾病患者中，抗阻训练显著增加了循环中的25(OH)D水平[112,113]。相比之下，在没有维生素D补充的情况下，抗阻训练对健康年轻人和老年人没有影响[105,112]。同样，在解释这些结果时，应考虑维生素D补充、季节和阳光暴露等多种协变量。
3.3.4. 糖尿病
糖尿病患者（DM）罹患心血管疾病（CVD）的风险显著增高[114]。越来越多的文献表明，糖尿病患者中维生素D缺乏的患病率较高，估计约为74.14%[115]。近期一项大型荟萃分析显示，即使调整了多个潜在混杂因素后，25(OH)D水平低与老年人糖尿病发病率增加仍相关[116]。在护士健康研究中，与每日摄入少于600毫克钙和400国际单位维生素D的人群相比，83,779名无糖尿病、心血管疾病或癌症病史的女性中，每日联合摄入超过1200毫克钙和800国际单位维生素D可使2型糖尿病（T2D）的发病风险降低33%[117]。
在一项涉及高危T2D人群（未特别针对维生素D缺乏者选择）的大型研究中，与安慰剂相比，每日补充4000国际单位维生素D3并未显著降低糖尿病的发病风险[118]。临床试验中随机化后引入的偏倚可能影响维生素D在预防糖尿病方面的有效性评估。在维生素D与2型糖尿病（D2d）研究中，通过重复测量血清25(OH)D水平，研究人员得以考察试验期间不同维生素D暴露水平对糖尿病风险的影响，以及这种影响是否受分配治疗（维生素D补充剂与安慰剂）的影响[118]。次要分析显示，试验分配与试验期内25(OH)D水平在预测糖尿病风险方面存在显著交互作用（交互作用p=0.018）。在分配至维生素D组的参与者中，试验期内25(OH)D水平每增加25 nmol/L，糖尿病风险降低25%（风险比[HR] 0.75，95%置信区间[CI] 0.68-0.82）。相比之下，安慰剂组的这种关联较弱（HR 0.90，95% CI 0.80-1.02）。对于接受维生素D治疗的患者，维持试验期内25(OH)D水平在100至124 nmol/L和≥125 nmol/L，与维持在50至74 nmol/L相比，糖尿病的HR分别为0.48（95% CI 0.29-0.80）和0.29（95% CI 0.17-0.50）。作者得出结论，每日补充维生素D以维持血清25(OH)D水平≥100 nmol/L，可能是降低糖尿病前期成人糖尿病风险的有效策略[119]。
关于维生素D补充剂降低T2D相关心血管疾病（CVD）风险的潜力，近期一项荟萃分析显示，维生素D补充剂可改善血清高密度脂蛋白（HDL）和甘油三酯（TG）水平；然而，它并未导致低密度脂蛋白（LDL）和总胆固醇（TC）水平发生显著变化[120]。基于这些发现，建议T2D患者纠正维生素D缺乏，以达到正常的血清25(OH)D浓度，理想水平约为60 nmol/L[121]。在T2D患者中，较高的血清25(OH)D水平与较低的总体CVD风险显著相关，无论遗传易感性或维生素D受体（VDR）变异如何。然而，风险降低在血清25(OH)D水平约50 nmol/L时趋于平稳[122]。内分泌学会的最新建议主张，对高危糖尿病前期成人进行经验性维生素D补充，以降低其进展为糖尿病的风险，同时配合生活方式改变[7]。
肥胖常与T2D相关，且CVD风险高，其特征还包括维生素D缺乏的高患病率。这种缺乏主要归因于体积稀释，即维生素D被分布到更大的脂肪组织、血清、肝脏和肌肉体积中。然而，不能完全排除导致肥胖者维生素D缺乏的其他机制[123]。在肥胖个体中，维生素D补充剂并未显著改善炎症状态[124,125]。内分泌学会的最新建议不支持对肥胖成人进行25(OH)D水平的常规筛查[7]。作者强调，在肥胖成人中，临床试验尚未确定能提供特定结局益处的25(OH)D阈值[7]。
3.3.5. 高血压
研究越来越多地将低维生素D水平与高血压联系起来，并提出了维生素D可能影响血压的几种机制，包括其对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）、炎症和内皮功能的影响[15,33,36]。研究表明，血清维生素D水平较低的人群高血压患病率较高，这一关系在不同人群和年龄组中均有观察到。美国国家健康和营养检查调查（NHANES）的一项分析显示，25(OH)D水平较低的人群高血压患病率较高，揭示了维生素D水平与血压之间的反比关系。维生素D水平最低四分位的人群患高血压的风险更大[126]。同样，Kunutsor及其同事的荟萃分析强化了低维生素D水平与高血压风险增加之间的联系，并提示补充剂可能有助于在某些人群中降低这一风险[127,128]。
虽然观察性研究提示存在关联，但随机对照试验（RCTs）的证据则更为复杂，关于维生素D补充剂能否有效降低血压的结果各不相同。维生素D和欧米伽-3试验（VITAL）是一项大型RCT，评估了维生素D3补充剂（2000国际单位/天）对主要健康结局的影响。虽然在总体人群中未观察到血压显著降低，但亚组分析表明，基线时维生素D缺乏的个体在补充后血压可能略有降低[60]。在另一项研究中，Witham等人评估了单纯性收缩期高血压的老年患者，每三个月补充高剂量维生素D（100,000国际单位）。未观察到血压显著降低，但研究指出内皮功能有所改善，提示维生素D可能具有独立于其血压效应的血管益处[129]。
血压的季节性变化，即冬季阳光照射（以及因此产生的维生素D合成）减少时读数较高，进一步支持了维生素D与高血压之间的联系。Scragg等人显示，维生素D水平呈现季节性波动，冬季水平较低与血压测量值较高相关。这种季节性效应加强了维生素D可能影响血压的假设[130]。
3.3.6. 衰弱
衰弱与较高的CVD患病率相关。衰弱综合征包括肌少症、营养不良、活动能力下降和炎症，这些都会增加心血管疾病风险因素，如高血压、血脂异常和胰岛素抵抗。衰弱还经常与动脉僵硬度增加相关，这会损害心血管功能并升高血压，从而进一步加剧心血管风险。衰弱与CVD关系的机制涉及慢性全身性炎症、氧化应激和代谢变化，所有这些都会导致内皮功能障碍。此外，衰弱会损害身体对应激的反应，从而增加急性和慢性心血管并发症的风险，包括冠状动脉疾病、中风和心力衰竭。在老年人中，衰弱和维生素D缺乏经常同时存在，且这两种情况都会独立增加心血管事件的风险。研究表明，衰弱、维生素D缺乏和CVD之间存在循环关系。维生素D水平低的衰弱个体心血管并发症风险更高，而CVD会加重衰弱症状并增加维生素D的需求。低维生素D会导致肌肉无力和活动能力下降，这两者都是衰弱的关键组成部分，也是心血管事件的重要风险因素。
研究表明，衰弱且维生素D缺乏的个体心血管事件风险更高。Pilz等人的一项研究强调，低维生素D水平与心血管死亡率增加相关，特别是在已有衰弱的个体中，这可能是由于对炎症和身体抵抗力的复合影响[131]。
其他研究表明，衰弱老年人补充维生素D可能通过降低血压和改善血脂谱来改善身体机能并降低心血管风险[132]。然而，仍需要随机对照试验来充分确立维生素D在降低衰弱人群心血管风险中的作用。
关于维生素D补充剂在降低心血管风险方面的有效性，研究结果不一，但一些证据表明，对于同时衰弱且维生素D缺乏的人群可能有益。建议的方法是纠正维生素D缺乏（水平通常低于20 ng/mL），以使血清25(OH)D水平接近30-50 ng/mL。这一水平与最佳的心血管和肌肉骨骼结局相关。
3.3.7. 维生素D与其他因素的潜在相互作用
维生素D的代谢和功效可受到多种因素的显著影响，包括药物和饮食，因此需要进行更详细的分析以全面了解这些相互作用。
药物在调节维生素D水平中起着关键作用。例如，广泛用于心血管护理的他汀类药物可能通过影响胆固醇代谢而改变维生素D状态，因为胆固醇是维生素D合成的前体。一些研究表明，他汀类药物可能提高维生素D水平，而其他研究则强调基于个体反应的潜在变异性[133]。某些他汀类药物可能通过刺激胆固醇转运蛋白的表达来增加维生素D的吸收。这种在阿托伐他汀中显示的效果可以用瑞舒伐他汀进行研究，并可能为解释他汀类药物与维生素D之间的联系开辟新的视野[134]。Riche及其同事提出，纠正维生素D缺乏（≤20 ng/mL）可以提高他汀类药物的耐受率。他们还指出，低维生素D浓度可能被视为他汀类药物肌肉相关不良反应的可改变风险因素[135]。
相反，糖皮质激素和抗惊厥药等药物可通过增加维生素D的分解代谢来降低其水平，从而导致缺乏的风险增加[136,137]。这强调了在长期接受这些药物治疗的患者中监测维生素D状态并相应调整补充剂的重要性。
饮食因素也对维生素D代谢有深远影响。摄入富含维生素D的食物，如多脂鱼、强化乳制品和蛋黄，对于维持充足水平至关重要，特别是在日照有限的人群中[138-140]。
此外，镁的摄入量也很关键，因为镁是维生素D酶促激活中的辅因子。镁缺乏的饮食可能会损害维生素D转化为其活性形式1,25(OH)2D，从而降低其生理效应。另一方面，高膳食钙可能影响维生素D在钙稳态中的作用，从而可能改变调节其水平的反馈机制[141]。
此外，必须考虑饮食模式与药物之间的相互作用。例如，补充维生素D的患者应避免过量摄入钙，因为这会增加高钙血症的风险，尤其是当与噻嗪类利尿剂等减少钙排泄的药物合用时。
体重指数（BMI）在决定血清维生素D水平中起着重要作用。众多研究表明，BMI较高的人循环25(OH)D（维生素D状态的主要标志物）水平较低的可能性更大。这种负相关关系主要归因于维生素D在脂肪组织中的螯合，这降低了其在血液中的生物利用度。
肥胖不仅影响维生素D的分布，还可能影响其代谢[124,142]。肥胖个体中增加的脂肪量与维生素D的更大分布容积相关，导致稀释效应。此外，肥胖相关的炎症可能影响参与维生素D激活和降解的酶，从而可能降低其功效[124,143]。
这一关系的临床意义在于，强调了在高BMI个体中个性化补充维生素D的必要性。标准剂量可能不足以纠正这一人群的缺乏，需要更高剂量或更频繁地监测血清25(OH)D水平，以确保达到并维持充足水平。在管理维生素D时将BMI作为一个因素加以考虑是优化补充策略的关键，特别是在肥胖患病率高的人群中，这些人群中缺乏往往更为明显，需要有针对性的干预措施[7]。
维生素D、药物和饮食因素之间的相互作用凸显了优化维生素D水平的复杂性。未来研究应进一步阐明这些相互作用，以完善补充指南，特别是在伴有合并症或长期接受药物治疗的患者中。更深入地了解这一复杂关系可以为临床实践中管理维生素D提供更有效和个性化的方法。
3.4. 终点指标
主要终点指标的变异性，从替代标志物（如血压、血脂水平）到硬性临床结局（如心肌梗死、死亡率），可能是造成差异的原因。
3.5. 临床意义与未来方向
为了准确评估维生素D补充的效果，应根据年龄、性别、基线水平、健康状况和合并症对参与者进行分层。个性化剂量至关重要，因为不同人群，如老年人或严重缺乏者，可能需要更高剂量。必须选择适当的结局指标，如老年女性的骨密度或自身免疫性疾病的免疫功能。对于心血管疾病和合并症患者，采用双重测量方法可以帮助更精确地定制治疗。这些关键点总结在框1中。
框1. 对未来研究设计和解释的影响
分层分析：为了准确评估维生素D补充剂的效果，必须根据年龄、性别、基线维生素D水平、健康状况和共病情况对参与者进行分层。这有助于更清晰地了解不同亚组对补充剂的反应。
个性化剂量：不同人群可能需要不同剂量的维生素D。例如，与年轻、健康的人相比，老年人或重度缺乏者可能需要更高的剂量。
结局指标：选择能够反映不同亚组特定益处的适当结局指标至关重要。例如，骨密度指标可能对老年女性更为相关，而免疫功能可能是自身免疫疾病患者的关键结局。
可推广性：了解人群差异如何影响研究结果有助于将研究结果推广到更广泛的人群。如果不考虑这些因素，研究的适用性将受限于特定群体。
双测量法：对于心血管疾病患者，尤其是那些伴有共病（如慢性肾脏病、糖尿病或代谢综合征）的患者，同时测量25(OH)D和1,25(OH)2D有助于更精确地制定治疗方案。这种双测量法可以揭示储存型维生素D和活性维生素D之间的差异，从而为治疗干预提供更明智的决策依据。
应对心血管高风险人群（如老年人、肥胖者及日照有限者）的维生素D水平进行评估。维生素D缺乏与高血压、动脉粥样硬化以及心血管疾病风险增加有关。建议将目标范围设定为＞30~50 ng/mL，补充维生素D可能有助于改善血压和血糖控制，并降低心血管疾病（CVD）风险。由于脂肪组织中的螯合作用或长期低水平状态，肥胖人群和心力衰竭患者通常需要更高剂量。对于高危人群，定期监测维生素D水平对于管理高血压、糖尿病、心力衰竭、虚弱状态和康复结果至关重要（框2）。
框2. 给医生的实用建议
心血管疾病患者的维生素D水平评估
指征：测量心血管高风险个体的血清25(OH)D水平。
目标范围：＞30~50 ng/mL。低于30 ng/mL被认为不足，可能需要干预。
高危人群：老年人、肥胖者、肤色较深者或日照有限者。
维生素D缺乏与心血管风险
缺乏关联：低维生素D水平与高血压、动脉粥样硬化以及心脏病发作、中风和心力衰竭风险增加相关。
指征：对于患有CVD或高心血管风险的人群，应检查并纠正维生素D缺乏，并采取达标治疗策略。
随访：根据医生评估，每6个月监测一次心血管风险和25(OH)D水平。
高血压管理
指征：在高血压患者，尤其是维生素D水平较低的患者中，补充可能有助于降低血压。
随访：每3~6个月监测一次血压和25(OH)D水平。
糖尿病前期、糖尿病与心血管风险
指征：糖尿病患者处于心血管并发症的高风险中，且常伴有低维生素D水平。补充可能改善血糖控制并降低CVD风险。
内分泌学会的最新建议提出，除了生活方式改变外，还对高危糖尿病前期成人进行经验性维生素D补充，以降低其进展为糖尿病的风险。
肥胖与心血管风险
指征：肥胖个体由于脂肪组织中的螯合作用，常表现出较低的维生素D水平，从而增加其心血管风险。
注意事项：密切监测水平，因为可能需要长期较高剂量。
心力衰竭与维生素D
指征：慢性心力衰竭患者常伴有低维生素D水平，这会导致心功能不全和预后不良。
补充：定期补充维生素D（1000~2000 IU/天）可能改善心肌功能并减轻炎症。
监测：定期重新评估维生素D水平和心功能。
虚弱患者与康复
指征：虚弱患者和接受心脏康复的患者常伴有低维生素D水平。
补充：定期补充维生素D可能改善心肌功能并减轻炎症。
监测：定期重新评估维生素D水平和心功能。
与其他近期出版物[3,144]相比，我们已阐明我们的方法是如何基于其研究结果进行构建的。虽然这些综述对维生素D在健康中的一般作用提供了有价值的见解，但我们的手稿通过聚焦整合最新数据，以开发个性化的维生素D补充框架，特别是针对高心血管风险人群[3,144,145]，推进了这一领域的发展。本综述强调了随机对照试验和荟萃分析中的亚组分析对于完善补充策略的重要性。这种方法使我们能够解决伴有共病（如高血压、糖尿病和代谢综合征）患者的特定需求。此外，我们还提供了针对患者人口统计学特征（包括年龄、性别和基线维生素D水平）的实用、临床相关建议，确保补充策略既有效又个性化。通过解决这些细微方面，我们的手稿作为在心血管护理中实施个性化维生素D策略的全面和实用指南，基于并扩展了以往文献提供的见解。
4 维生素D过量的不良影响
补充维生素D在增强骨骼健康和降低心血管风险方面的益处已得到广泛认可。然而，过量摄入可能导致维生素D中毒，这是一种具有严重健康后果的状况。维生素D过量会提高血液和组织中的钙水平，导致高钙血症、高钙尿症和血管钙化[146-148]。这些失衡可能表现为并发症，如肾结石，因为尿中钙排泄增加会提高结石形成的风险。持续的高钙血症还可能促进血管钙化、动脉僵硬和心血管发病率升高。神经系统症状，包括意识混乱、疲劳，以及在严重情况下，精神状态改变，也与钙水平升高有关。此外，维生素D过量病例中常报告恶心、呕吐和腹痛等胃肠道不适。
毒性作用通常与长时间补充超过10,000 IU/天的剂量有关，这强调了个性化维生素D剂量的重要性。此类剂量应根据基线水平和个体健康状况进行调整，以确保安全性和有效性。为最大限度降低风险，医护人员应监测接受大剂量补充的患者的血清25(OH)D和钙水平，避免在无证实的缺乏或特定医学指征的情况下开具高剂量处方，并教育患者了解安全摄入上限，如一般成人人群的建议限量4000 IU/天。通过根据个体需求精心调整补充方案，可以最大限度地发挥维生素D的益处，同时有效减轻过量摄入带来的风险。如Brandenburg VM等人所建议，未来确定维生素D心血管健康最佳区间的努力必须整合血清磷、尿磷监测，以观察磷代谢的细微变化。这可能有助于区分足够的和过量的维生素D。
5 结论
保持充足的维生素D水平似乎有助于维护心血管健康，新兴证据表明，作为可改变的心血管疾病风险因素，维生素D可能具有益处。本文强调并关注个性化维生素D补充方法的价值，即根据患者的独特基线水平、年龄、生活方式和共病情况定制治疗方案。与统一的补充策略相比，这种针对性策略有可能更有效地优化心血管结局。未来的研究应优先考虑具有明确剂量方案和长期随访期的大规模随机对照试验，以阐明维生素D在心血管预防中的作用。同时，还需要对严重维生素D缺乏患者进行随机试验。此外，机制研究可进一步阐明维生素D影响心血管健康的具体途径。通过强调个性化、以患者为中心的治疗，实施维生素D补充策略，可将这一成本效益高且易获取的措施纳入更广泛的高危心血管患者预防策略中，从而推动临床实践的发展。
