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摘要
桔梗（中药名为桔梗）是一种著名的中药材，既用于药用也用于烹饪。其作为止咳祛痰药的历史用途已被广泛记载。迄今为止，研究人员已从桔梗（Platycodon grandiflorum (Jacq.) A. DC）中鉴定出219种化学成分，包括89种皂苷、11种黄酮类化合物、21种多糖、14种酚酸、6种多炔类化合物、5种甾醇、34种脂肪酸、17种氨基酸和22种微量元素。桔梗具有多种药理作用，包括止咳祛痰、抗癌、抗炎、免疫调节、抗氧化、抗肥胖和降糖作用。此外，桔梗在保护心脏和肝脏方面也显示出潜力。除了药用价值外，桔梗在烹饪领域也备受推崇，其全球需求量正在增加。桔梗的应用已超越医药和食品领域，扩展到日用品、化妆品、农业用品等多个领域。目前，与桔梗相关的专利共有18272项。本综述总结了过去20年发表的最新研究成果，为进一步探索桔梗的药用和保健价值提供了坚实的基础。
1. 引言
桔梗（Platycodon grandiflorum (Jacq.) A. DC）是桔梗科桔梗属的多年生草本植物（图1）。这种植物已被用作药用和烹饪用途数千年（Sun等，2018；Zhang，Xie等，2023）。桔梗主要分布在北半球的亚洲国家，包括中国、日本、朝鲜和东西伯利亚。在南半球的特定非洲地区也有发现。源自中国东部的桔梗变种被称为“南桔梗”，因其品质优良而备受推崇。相比之下，产自中国北部和东北部的桔梗，被称为“北桔梗”，其特点是产量较高（Jiang，Zu & Li，2018；Lu等，2018）。桔梗（中药名为桔梗）味微甜或苦，并具有其他温和的药性（中国药典委员会，2020）。作为传统中药，桔梗最早见于东汉（公元25-220年）的《神农本草经》。其功效被描述为缓解胸痛、胁痛、腹胀、肠鸣音减弱、心悸和气短等症状。在古代，它用于帮助肺部通气和促进咽部健康。桔梗被认为是一种药物载体，能够将药物输送到受影响的上半身部位，因此在治疗上半身疾病方面有效（Chang，Sun，Zheng，Kang & Zhang，2023）。现代药理学研究表明，桔梗的主要活性成分是三萜皂苷、黄酮类化合物和多糖，具有抗肿瘤、止咳、祛痰、抗炎、抗菌和抗氧化等多种生物活性（Lee，Yoon，Kim & Lim，2004）。桔梗还含有脂肪酸、氨基酸、维生素和其他有益营养素（Wang等，2022a）。除了药用外，桔梗在中国、日本和韩国还被广泛用作腌制品、各式菜肴、香肠、果脯和健康饮料中的食用成分。
本综述全面总结了过去20年间关于桔梗的传统用途、民族药理学、化学成分、药理功效、药食同源性以及桔梗产品的研发等方面的信息。它为桔梗作为药食同源产品在医药和食品领域的进一步开发和利用提供了可靠的基础。
2. 传统用途和民族药理学
桔梗在日本、韩国和中国等多个国家既用于药用也用于烹饪。作为多年生植物，桔梗在食品和医药中均有应用，其典型生长周期为2-3年。研究人员对四个不同年龄组的25批桔梗建立了指纹图谱，并分析了每批桔梗中的桔梗皂苷D（PD）含量。结果显示，一年生桔梗的平均PD含量为0.035%，而二年生桔梗的平均PD含量为0.042%。这些值低于《中国药典》（2020年版）规定的最低PD含量标准（0.10%）。然而，三年生桔梗的平均PD含量为0.11%，四年生桔梗的平均PD含量则升高至0.13%（Ge，Wang，Gui & Qu，2017）。二年生桔梗的根系粗细适中，质地柔嫩，木质化程度低，味道先苦后甜，因此通常更受烹饪领域的青睐。相比之下，三年生及以上年龄的桔梗因其独特的苦味、高含量的活性成分和药用特性，更适合用于药用（Zhang，Zhang，He & Huang，2008；Guo，2018）。
在日本，桔梗拥有显著的文化和历史地位。早在平安时代（公元794-1192年），桔梗花就被列入《万叶集》中的“七秋草”之一，《万叶集》是日本文化和文学起点的最早和歌集。除了观赏价值外，桔梗花在历史上还作为图案和家徽的灵感来源，具有深远的文化意义。在江户时期，桔梗的根和根茎与荆芥（中药名为荆芥）、连翘（中药名为连翘）、薄荷（中药名为薄荷）和当归（中药名为当归）等配伍，制成荆芥连翘汤，用于治疗慢性鼻炎和扁桃体炎。另一种配伍包括荆芥、牛蒡子（中药名为牛蒡子）、独活（中药名为独活）、樱桃皮（可用骨皮代替）、川芎（中药名为川芎）、生姜（中药名为生姜）、茯苓（中药名为茯苓）、柴胡（中药名为柴胡）和甘草（中药名为甘草），制成十味败毒汤，用于治疗慢性荨麻疹、皮肤瘙痒和化脓。桔梗在韩国也很受欢迎，在那里它作为治疗支气管炎、哮喘、肺炎、糖尿病等多种疾病的治疗药物发挥着药理作用（Lee，1973；Nyakudya，Jeong，Lee & Jeong，2014；Takagi & Lee，1972）。
与其他国家相比，桔梗在中国的应用历史更长，使用范围也更广泛。中国古代医学记录显示，桔梗作为祛痰药被广泛用于缓解喉咙痛和消除痰液。在古代中文文献中，桔梗被称为“白药”、“梗草”和“桔”，在汉代被用于治疗胸痛、腹胀和肠鸣（Xie，Zhao，Zheng & Li，2023）。《伤寒论·杂病论》中记载，由桔梗和甘草制成的桔梗汤对治疗肺脓肿、胸满咳嗽和吐脓有效。《名医别录》（东汉，公元220-450年）提出桔梗有益于五脏和胃，补益气血。《银海精微》（唐代，公元682年）中提到含有桔梗的方剂可以缓解眼痛。《本草衍义》（宋代，公元1116年）记录了桔梗用于治疗肺热、呼吸急促、逆流咳嗽、肺脓肿和肺脓肿排脓。《本草纲目》（明代，公元1578年）指出桔梗对治疗口腔溃疡有效，而《万病回春》（明代，公元1615年）则强调了其在治疗乳腺炎、麻疹、皮炎和痢疾中的应用。桔梗不仅有悠久的药用历史，而且几个世纪以来一直被用作食品。公元536年的《本草纲目拾遗》记录了其烹饪用途，指出桔梗可以煮熟食用。《救荒本草》（明代，公元1406年）提供了第一种具体的桔梗食用方法：采摘叶子，炒熟后用水浸泡去苦，洗净后用油和盐调味。《中华药典辞典》（1935年）介绍了一种新方法：春季采摘嫩梢并烹饪。古代的桔梗医学书籍如图2所示。
2017年，桔梗占总需求的44.22%，其中食品需求占比为34.01%。在东南亚、韩国、日本和其他国家需求的推动下，桔梗的出口比例达到了21.77%。除了药品和食品渠道外，近年来桔梗在保健品、提取物和传统中兽医药渠道中的存在感也在不断增强，社会需求显著增加。2020年，全国桔梗消费量约为18,200吨，预计2021年将达到约19,600吨。传统上，桔梗被加工成腌制品和凉菜，而现代技术则使其能够被制成香肠、酒和其他产品。
图1. 桔梗（P. grandiflorum）的花（A）和种子（B）以及桔梗（C）。
图2. 关于桔梗的古代医学书籍。
表1 桔梗中的皂苷。
图3. 从桔梗中分离出的三萜类化合物的化学结构。
表2 桔梗的花、种子和地上部分中发现的黄酮类化合物。
图4. 从桔梗中分离出的黄酮类化合物的化学结构。
图5. 从桔梗中分离出的多炔类化合物的化学结构。
3 化学成分
对桔梗中的各种生物活性成分进行了广泛的研究。近期的研究突出了桔梗的主要成分，包括皂苷、黄酮类化合物、多糖、酚酸、多炔类化合物、甾醇、脂肪酸、氨基酸和矿物质。
3.1 桔梗皂苷
三萜皂苷是桔梗中的主要生物活性成分。迄今为止，已在桔梗中鉴定出89种三萜皂苷（表1）。这些皂苷具有齐墩果酸型骨架，其中大多数为二糖皂苷，表明它们在C-3和C-28位置与糖配体相连。桔梗皂苷（JGS）中的糖基配体主要由D-葡萄糖、L-鼠李糖、L-阿拉伯糖、D-木糖、D-芹糖及其衍生物组成（Xu等，2021）。根据不同的苷元，这些皂苷可以分为五类（A-E）。此分类包括35种多伽拉酸皂苷（A）、22种桔梗酸皂苷（B）、12种桔梗内酯皂苷（C）、10种桔梗二酸皂苷（D）和10种非典型三萜皂苷（E-H）（图3）。其中，桔梗皂苷D（PD）是桔梗中分离出的三萜皂苷中最重要的皂苷成分。
《中国药典》2020年版规定了桔梗中PD的含量应不少于0.10%。一项对中国九个省和自治区36批桔梗样品中JGS和PD含量的研究发现，除四批外，其余32批的PD含量均符合不少于0.10%的规定标准。这表明各产地桔梗的整体质量相对较好。有趣的是，浙江产桔梗的PD含量（平均质量分数0.304%）最高。然而，浙江产区内不同批次之间的PD含量存在显著差异。例如，浙江省金华市的样品PD含量最高，为0.414%，而同一省内东阳市的PD含量最低，为0.080%（Fang等，2016）。
3.2 黄酮类化合物
迄今为止，已从桔梗中分离并鉴定出11种黄酮类化合物，包括黄酮、二氢黄酮和黄酮苷（表2）（Ji等，2020）。从日本产的桔梗花中获得的第一种黄酮类化合物是翠雀花素-二咖啡酰芦丁糖苷，属于花青素（Goto, TadaoKondo, Kawahori, & Hattori，1983）。研究人员采用紫外分光光度法测定了桔梗从发芽到枯萎的全年生长过程中的总黄酮含量。
研究发现，桔梗叶片中的黄酮含量最高，平均为4.18%。相比之下，花朵中的黄酮含量为0.99%，果实中为0.86%。值得注意的是，根部的黄酮含量最低，仅在0.13%至0.29%之间。这表明在研究桔梗中的黄酮类化合物时，应重点关注植物的叶片（Sun等，2022）。桔梗中黄酮的结构和来源如图4所示。
3.3 多糖
多糖是一类生物大分子，广泛存在于生物体中，参与各种生物反应。目前，研究人员已从桔梗中成功分离并鉴定出21种不同的多糖。这些多糖的分子量范围从1,900到440,000 u不等，其中大多数为中性，由果糖、葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、木糖和甘露糖组成（Sun, Du, Fu, Chu, & Li，2023）。这些多糖被称为桔梗多糖（JGP），主要分布在桔梗中。
在从桔梗的旺盛生长期到结果期的各个阶段，其根部总多糖含量经历了动态变化。具体来说，在发芽期，多糖含量为16.94%，在旺盛生长期上升至32.12%-45.8%，在花期达到峰值54.1%，然后在果实发育期下降至42.44%，在果实后期下降至35.92%。总体来看，在这些生长阶段中，多糖含量呈现出先增加后减少的动态趋势（Zhu, Guo, Zhang, & Cao，2019）。
3.4 酚酸
在桔梗的根和茎中均检测到了酚类成分。迄今为止，已鉴定出14种酚类化合物，其中根部含有软脂酸松柏酯和油酸松柏酯（Lee, Yoon, Kim, & Lim，2004），并从桔梗的地上部分纯化出12种酚类化合物。这些地上部分的酚类化合物包括咖啡酸、3,4-二甲氧基肉桂酸、阿魏酸、异阿魏酸、间香豆酸、香豆酸、对羟基苯甲酸、α-间苯二酚酸、2,3-二羟基苯甲酸、2-羟基-4-甲氧基苯甲酸、高香草酸和绿原酸（Mazol, Glen´sk, & Cisowski，2004）。
3.5 多炔类化合物
已成功从桔梗中分离出6种多炔类化合物（图5）。其中，三种多炔类化合物——洛贝二醇、洛贝二醇林和洛贝二醇林宁——是从桔梗中提取的（Tada, Shimomura, & Ishimaru，1995）。此外，还通过高效液相色谱（HPLC）从桔梗中分离出皂角林A和皂角林B（Chen等，2018）。最近，在桔梗中又发现了一种新型多炔类化合物——异洛贝二醇（Li，2022）。
3.6 其他化合物
在桔梗中还鉴定出了各种化合物，包括甾醇、脂肪酸、氨基酸和矿物元素。已在桔梗中识别出五种甾醇，即菠菜甾醇、α-菠菜甾醇-3-O-β-D-葡萄糖苷、白桦脂醇、β-谷甾醇和d-7-豆甾烯酮-3（Zhang等，2015）。通过索氏提取法，在桔梗油中鉴定出34种脂肪酸，包括15种不饱和脂肪酸和19种饱和脂肪酸。值得注意的是，亚油酸含量最高，为42.79%，其次是α-亚麻酸（14.02%）和棕榈酸（13.71%）（Gong & Wang，2010）。
在氨基酸方面，桔梗共含有17种氨基酸，其中8种为必需氨基酸。最丰富的氨基酸包括精氨酸（23.54%）、脯氨酸（20.28%）和谷氨酸（23.08%），它们共同构成了总氨基酸含量的近70%（Zhang等，2019）。此外，桔梗还含有超过22种无机元素，其中包括8种必需微量元素：铜、锌、镍、锰、铬、锶、铁和钒（Zhou，2017）。
表3 桔梗的药理活性及有效成分。
图6. 桔梗的止咳祛痰活性。
图7. 桔梗中某些化学成分的抗炎作用。
4 药理活性
桔梗富含多种化学成分，具有较高的药用和营养价值，对人体有益。桔梗的主要功能包括促进肺部健康、润喉和缓解痰症。现代药理学研究证实了桔梗具有多种药理活性，包括抗肿瘤、抗氧化、抗肥胖以及保肝护心等作用。这些发现强调了桔梗在临床应用和研究中的重要性和潜力，如表3所示，该表详细列出了桔梗的主要药理活性及有效成分。
4.1 止咳祛痰活性
桔梗在临床治疗呼吸系统疾病方面具有悠久历史，其主要功能是宣肺和祛痰。咳嗽和咳痰是呼吸系统疾病，包括上呼吸道感染、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌和冠状病毒肺炎（COVID-19）等的主要临床症状，这些疾病往往反复发作（Wang等，2020）。呼吸系统疾病常因黏液分泌过多或黏液清除不足而引起。桔梗止咳祛痰的潜在机制包括抑制气道黏液过度分泌、减轻炎症和抑制炎性细胞因子分泌（图6）。值得注意的是，利用愈创木酚红实验方法在小鼠氨水诱导的咳嗽模型中的研究表明，桔梗水提物（JGAE）显著抑制了浓氨水诱导的小鼠咳嗽频率，并显著增加了小鼠气管中的愈创木酚红排泄量（Zhu等，2015）。与模型组（28.0 ± 11.8）秒相比，JGAE低剂量组和高剂量组的小鼠咳嗽潜伏期分别延长至（52.0 ± 10.7）秒和（96.0 ± 32.3）秒，表明JGAE治疗后咳嗽潜伏期显著延长。此外，JGAE低剂量组（1.40 ± 0.28）lg/mL和高剂量组（1.90 ± 0.31）lg/mL的气管愈创木酚红分泌量显著增加（P < 0.05或P < 0.01），与空白对照组（0.63 ± 0.17）lg/mL相比。这种呼吸道分泌物的增加有助于稀释附着在呼吸道黏膜上的稠痰，促进其从气道壁上脱落，从而促进排痰。
在体外实验中，针对慢性气道疾病的特征——黏液过度产生，进行了相关研究。用香烟烟雾中的毒素丙烯醛诱导的A549细胞表现出气道黏蛋白5（MUC5AC）亚型A和C的表达增加。JGAE通过抑制丙烯醛诱导的ROS产生，抑制ROS-PKCd-MAPK信号通路中的NF-κB激活，从而减少了气道中MUC5AC的表达，表明其在慢性气道疾病中具有治疗作用（Choi等，2011）。
不同的加工方法对桔梗的止咳效果有不同的影响。有趣的是，蜂蜜加工被发现可以增强桔梗的止咳效果。研究表明，用水与蜂蜜以1:2.5的比例在90℃下烘焙2小时制备的桔梗蜜炙品水提物，与纯桔梗相比，其咳嗽潜伏期延长至（35.38 ± 9.24）秒，且每2分钟的咳嗽次数减少至（15.13 ± 5.3）次（Huang，Zhong，Zhong，Zhang，& Zhu，2020）。此外，发酵桔梗提取物（JGFE）被发现能增强桔梗皂苷（PD）的活性。在柠檬酸诱导的咳嗽反射动物模型中，JGFE处理组（分别为200和400 mg/kg）与载体处理组相比，显著减少了咳嗽次数，抑制了咳嗽反射敏感性达25%（Lee等，2020）。
此外，桔梗皂苷（JGS）被发现能通过肠道微生物代谢增强止咳祛痰效果，这与中医理论中肺与大肠相表里的理论相吻合。代谢组学分析表明，JGS组分及其活性微生物代谢产物调节了亚油酸、花生四烯酸和甘油磷脂代谢，有助于止咳祛痰活性（Zhang等，2021）。GPD 682是JGS中的一种关键次级皂苷代谢产物（SSM），显示出改善药物体内外分布的潜力，可作为增强药物向肺组织递送和改善呼吸系统疾病治疗的辅助剂（Shen等，2019）。研究结果表明，不同成分在止咳祛痰活性方面存在显著差异（Zhang，Chai，Hou，Zhao，& Meng，2022）。值得注意的是，桔梗皂苷D2、PD和多糖皂苷D2在17种与祛痰活性相关的化学成分中排名最高，而桔梗的12种成分与止咳活性相关。与止咳活性高度相关的成分如多花苷D、脱氧桔梗皂苷D和PD，祛痰活性较低。只有桔梗皂苷D3、G3和PD同时表现出止咳和祛痰效果。值得注意的是，含量最丰富的成分PD既不是最有效的止咳成分，也不是最有效的祛痰成分。体外研究表明，在气道上皮细胞（RTSE细胞）中，PD和桔梗皂苷D3在200 mg/L浓度下分别使黏液产生增加了252.7%和370.2%，与阳性对照组相比。在体内，桔梗皂苷D3（20 mg/L）在SD大鼠中比氨溴索（200 mg/L）更能增加黏液释放（Shin，Lee，Lee，Choi，& Ko，2002）。在OVA诱导的老年大鼠咳嗽变异性哮喘（CVA）模型中，与模型组相比，低剂量组（0.75 g/mL）和高剂量组（3 g/mL）的桔梗多糖（JGP）显著降低了咳嗽频率和肺部炎性细胞数量。同时，与炎症相关的蛋白基质金属蛋白酶9（MMP-9）、金属蛋白酶组织抑制剂1（TIMP-1）、嗜酸性粒细胞趋化因子、转化生长因子β1（TGF-β1）和核因子-κB p65（NF-κBp65）的表达也降低。此外，肺部组织病理学显示，低剂量组和高剂量组的JGP减少了炎性细胞数量，高剂量组的肺组织结构显著改善，黏膜水肿减轻，气道狭窄减少。这表明JGP显著减轻了老年大鼠CVA的发展（Lin等，2023）。此外，在通过每天吸入2%（体积百分比）二氧化硫（SO2）连续15天诱导的大鼠慢性支气管炎模型中，口服PD和PD+JGP后，与模型组相比，PD组和PD+JGP组均显著降低了肺组织酸性黏液分泌、黏蛋白2表达和TNF-α表达。这表明PD对慢性支气管炎症有治疗作用，且与JGP联合使用效果更佳，提示PD+JGP在慢性支气管炎治疗中具有协同作用（Liu等，2022）。
桔梗的主要作用是止咳和祛痰。该图总结了现有文献中有助于其止咳祛痰作用的活性成分。JGFE可显著降低豚鼠咳嗽反射诱导的咳嗽频率、咳嗽反射敏感性、支气管肺泡灌洗液（BALF）中的嗜酸性粒细胞和总细胞数。JGAE可通过ROS-PKCD-MAPK信号通路抑制ROS产生和NF-κB激活，减少MUC5AC表达，降低小鼠咳嗽频率和呼吸道分泌物。PD和PD3增加大鼠气道上皮细胞黏液分泌，有利于排痰。JGP可减少哮喘大鼠咳嗽频率和炎性细胞计数，改善肺组织病理状态。此外，PD和JGP在治疗慢性支气管炎中具有协同作用。
4.2 抗癌活性
桔梗在多种恶性肿瘤中表现出显著的抗癌活性，包括卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌、肺癌和胃癌。这种作用通过诱导癌细胞凋亡和自噬、抑制肿瘤细胞发展、免疫调节、与其他药物联合使用等多种机制实现（Zhang等，2020）。
在卵巢癌细胞SKOV3中，JGAE促进细胞色素c释放，激活Caspase-8和Caspase-9，下调Bcl-2，上调Bax，通过线粒体介导的途径诱导凋亡（Hu等，2010）。对于子宫内膜癌，PD抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）、原癌基因c-Myc、细胞周期蛋白依赖性激酶6（CDK6）、波形蛋白、Snail mRNA和蛋白表达，促进E-钙黏蛋白表达，下调磷酸化AKT（p-AKT）和磷酸化mTOR（p-mTOR）水平，从而抑制细胞增殖、侵袭和迁移（Bao，Sun，Qiao，& He，2022）。在宫颈癌小鼠模型中，向腹腔注射U14细胞，低剂量（20 mg/kg）、中剂量（40 mg/kg）和高剂量（60 mg/kg）的JGP分别表现出14.81%、33.74%和44.03%的肿瘤抑制率。中剂量和高剂量JGP组增加Bax和p19ARF蛋白表达水平，降低突变型p53蛋白表达，表明JGP对肿瘤生长有显著抑制作用并诱导凋亡（Lu，Yang，Jia，& Zhao，2013）。对于原代人前列腺癌细胞（RC-58T/h/SA#4），JGS通过Caspase依赖性和非依赖性机制以剂量依赖性方式抑制增殖并诱导凋亡（Lee等，2013）。桔梗常用作治疗肺病的药物，能增强其他药物对肺癌的效果。通过胸腔穿刺将A549-Luc细胞植入雌性裸鼠肺部，建立异种移植肿瘤模型。在异种移植肿瘤模型中，与DDP组相比，低剂量、中剂量和高剂量DDP+JGAE组的肿瘤抑制率分别增加了19.18%、39.76%和13.92%（Li等，2019）。因此，联合治疗组显示出比单独使用DDP更强的抗癌效果。在体外，将A549细胞分为对照组、桔梗皂苷组和联合治疗组，并在治疗48小时后通过蛋白质印迹法检测ephrin A型受体2（EphA2）/AKT/mTOR相关蛋白的表达。与对照组相比，桔梗皂苷组和联合组的EphA2和p-EphA2蛋白表达显著降低（P < 0.01）。桔梗皂苷组的p-AKT和mTOR表达水平显著下调（P < 0.01）（Gong & Wang，2010）。PD对胃癌（GC）细胞系的抑制活性优于对胃黏膜细胞系（GES-1）和非肿瘤细胞系的抑制活性。PD通过剂量依赖性方式下调c-Myc表达，显著抑制GC细胞生长和繁殖。Myc降解导致p21基因/细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK 2）途径失活，进而诱导细胞周期停滞和随后的凋亡（Xu等，2023）。
4.3 抗炎活性
桔梗具有抗炎活性，并被广泛用于治疗各种炎性疾病，如急性肺损伤、过敏性气道炎症、类风湿性关节炎、结肠炎、慢性阻塞性肺病和哮喘。
桔梗水提物（JGAE，剂量为1.51 g/kg/d、3.775 g/kg/d和7.55 g/kg/d）能显著降低由LPS诱导的急性肺损伤（ALI）小鼠肺组织中炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，同时上调Bcl-2并下调Bax。总之，JGAE可通过抑制PI3K/Akt信号通路和抑制细胞凋亡来减轻ALI的炎症反应（Zhou等，2023）。先前的研究表明，在LPS/BLE诱导的MLE-12细胞中，桔梗皂苷D（PD）剂量依赖性地降低了肺湿/干重比、总白细胞计数、BALF中的中性粒细胞百分比和肺组织髓过氧化物酶（MPO）活性。在体外实验中，PD干预显著下调了ALI小鼠肺细胞中的TNF-α、IL-6、NF-κB、Caspase-3和Bax水平，同时显著上调了Bcl-2表达。据推测，PD是JGAE中的主要活性成分，对ALI具有保护作用（Tao等，2015）。在动物实验中，桔梗乙醇提取物（JGEE）能够控制由屋尘螨提取物诱导的哮喘模型小鼠中的炎症细胞浸润、内质网应激和NF-κB信号转导。JGEE可以抑制炎症细胞因子和MU5AC的表达，可作为治疗和预防屋尘螨相关过敏性气道炎症的药物（Lee，Lee，Kim，& Chae，2019）。高浓度JGEE（20 mg/kg和40 mg/kg）有效减轻了类风湿性关节炎大鼠模型的足肿胀程度。通过向大鼠左后足足底皮肤、尾根和背部注射II型胶原溶液诱导类风湿性关节炎后，给大鼠口服低剂量（20 mg/kg）、中剂量（30 mg/kg）或高剂量（40 mg/kg）JGEE 20天。与模型组关节炎指数（8.11）相比，低剂量、中剂量和高剂量JGEE组的关节炎指数分别降至5.61、5.22和4.37，表明类风湿性关节炎大鼠的炎症严重程度减轻。JGEE浓度越高，炎症因子IL-8、CRP和TNF-α水平降低越显著，从而发挥抗炎作用（Yang & Wang，2020；Wang，Wang，Wang，Shi，& Wu，2022）。JGFE是通过使用鼠李糖乳杆菌217-1发酵桔梗粉获得的。JGFE干预抑制了3%DSS诱导的溃疡性结肠炎小鼠的体重减轻现象，与模型组相比，TNF-α（P < 0.01，P < 0.01）、IL-6（P < 0.01，P < 0.01）和IL-1β（P < 0.05，P < 0.01）的mRNA表达水平显著下调。JGFE可通过激活AMPK途径和减少促炎细胞因子释放来抑制NF-κB信号通路和NLRP3炎症小体的表达，从而缓解小鼠溃疡性结肠炎。研究人员还发现，使用DSS构建溃疡性结肠炎小鼠模型，PD治疗不仅能降低促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β的水平，还能将巨噬细胞的M1表型调节为M2表型。这表明PD通过激活AMPK途径和调节巨噬细胞表型来改善溃疡性结肠炎（Guo，Meng，Wang，& Li，2021）。香烟烟雾是一种有毒混合物，长期暴露于香烟烟雾中可导致慢性阻塞性肺病（COPD）。小鼠暴露于十支3R4F研究香烟的烟雾中，在处理组于暴露前2小时连续五天腹腔注射PD（20、40和80 mg/kg）后，收集肺组织进行分析。结果发现，PD治疗剂量依赖性地抑制了香烟烟雾（CS）诱导的肺组织病理学改变，抑制了NF-κB信号通路，并减少了炎症因子的数量。桔梗通过激活Nrf2信号通路对香烟烟雾诱导的肺部炎症具有保护作用（Gao，Guo，& Yang，2017）。在OVA诱导的哮喘小鼠模型中，桔梗多糖（JGP）剂量依赖性地降低了肺阻力，增加了动态肺顺应性，并减少了BALF中的Eotaxin、IL-4、IL-5和IL-13水平以及血清中的IgE水平。肺组织中炎症细胞、黏液分泌、杯状细胞增殖和气道重塑相关蛋白的表达显著减少（图7）（Yao，Chen，& Li，2020）。
该图总结了桔梗在发挥抗炎作用中的有效成分、所涉及的疾病以及与细胞因子的关系。JGAE降低了ALI小鼠中的炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α水平，同时上调了Bcl-2，下调了Bax，并抑制了PI3K/Akt信号通路以抑制细胞凋亡。JGEE降低了类风湿性关节炎大鼠中的炎症因子IL-8、CRP和TNF-α水平。JGFE降低了溃疡性结肠炎小鼠中的促炎细胞因子水平，激活了AMPK途径，抑制了NF-κB信号通路，并抑制了NLRP3炎症小体的表达。PD通过调节巨噬细胞表型、抑制COPD小鼠中的炎症因子分泌、减少NF-κB途径激活和激活Nrf2信号通路来缓解小鼠溃疡性结肠炎。JGP通过降低哮喘小鼠BALF和血清中特定炎症因子的水平，减少了肺组织中炎症细胞的产生和相关蛋白的表达，从而发挥抗炎作用。
4.4 免疫刺激活性
免疫调节在维持健康中起着重要作用。其基本机制是激活巨噬细胞和机体系统，促进体液和细胞免疫应答，并分泌相关免疫活性因子以完成免疫调节并改善健康（Chai等，2021）。
桔梗与干酪乳杆菌共同发酵24小时后，水解发酵提取物显著增加了p-65、ERK和JNK的磷酸化水平，以及p-p65/p65、p-ERK/ERK和p-JNK/JNK的比率。它可以通过MAPK和NF-κB信号通路发挥免疫刺激活性（Jung等，2022）。此外，桔梗还具有免疫调节活性。CD4+ T辅助（Th）细胞和CD8+ T细胞毒性（Tc）淋巴细胞是适应性免疫所必需的两种常见T淋巴细胞。桔梗多糖（JGP）显著促进淋巴细胞周期进程，增加CD4+和CD8+ T细胞水平，并在体外增强免疫功能（Zhao等，2017）。桔梗皂苷（JGS）也具有免疫功能。在皮下免疫实验中，向ICR小鼠皮下注射OVA。PD和PD3显著促进了OVA免疫小鼠中脾细胞的丝裂原性和OVA诱导的增殖，并增加了OVA特异性IgG、IgG1、IgG2a和IgG2b在血清中的水平，从而增强了其免疫应答（Xie，Ye，Sun，& Li，2008）。
4.5 抗氧化活性
桔梗具有良好的抗氧化活性，且不同部位的抗氧化活性存在差异。桔梗通过饱和正丁醇提取对DPPH自由基的清除率为98.03%，对ABTS自由基的清除率为84.30%（Ma等，2021）。先前的研究表明，种子、根、茎和叶均具有抗氧化活性。DPPH和ABTS自由基清除法常用于评估各种食品产品的抗氧化活性。桔梗对DPPH和ABTS自由基的半抑制浓度分别为4.07 mg/mL和2.10 mg/mL，而桔梗种子的半抑制浓度仅为0.13 mg/mL和0.04 mg/mL，表明桔梗种子的抗氧化活性强于桔梗（Kim，Yoon，Lee，& Imm，2020）。
值得注意的是，桔梗的修剪茎、叶和花在生长过程中也表现出强抗氧化活性。对活性成分的进一步鉴定发现，酚类化合物，特别是丹皮酚-7-O-葡萄糖苷，在抗氧化活性中起主要作用（Jeong，Ha，Kim，& Na，2010）。桔梗多糖（JGP）也表现出良好的抗氧化活性。纯JGP对ABTS和DPPH自由基的清除性能优于粗JGP（Dong等，2018）。当维生素C（Vc）浓度为5 mg/mL时，DPPH自由基清除率为99.54%，粗JGP为64.75%，同浓度纯JGP为76.65%。同时，粗JGP（5 µg/mL）和纯JGP（5 µg/mL）对ABTS自由基的清除能力较弱，且差异不显著，分别为21.87%和23.94%，而当同浓度Vc的ABTS自由基清除率接近100%时。在另一项研究中，粗JGP通过复合酶提取进一步纯化得到JGP-W-1。体外抗氧化实验表明，JGP-W-1对DPPH、ABTS和羟基自由基的清除能力分别为Vc的57.3%、66.5%和94.7%。尽管在相同条件下，JGP-W-1的总还原力弱于Vc，但它也具有一定的抗氧化能力（Li，Fang，Zhang，& Xie，2023）。
4.6 抗肥胖和抗糖尿病活性
桔梗在脂肪生成和代谢过程中具有抗肥胖作用。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，桔梗水提物（JGAE）的干预减少了7.5%的体重增加，下调了肝脏和白色脂肪组织中的脂质生成基因表达，并增加了脂解基因表达。它还可以通过抑制肠道对膳食脂肪的吸收和降低肝脏中的甘油三酯水平来预防小鼠肥胖（Ahn，Kim，Kang，& Lee，2012；Hwang等，2019）。桔梗乙醇提取物（JGEE）降低了肥胖小鼠血液中的游离脂肪酸浓度，增加了粪便脂质排泄，并通过增加解偶联蛋白1（UCP1）水平使白色脂肪组织褐变，增加产热基因表达，促进脂解并抑制脂质生成（Hwang等，2019；J.I. Kim等，2017；Y.J. Kim，Ryu，Choi，& Choi，2019）。桔梗皂苷D（PD）通过激活HepG2细胞中的AMPK信号通路（通过SIRT1/CaMKKb）抑制肝脏组织中的脂质生成（Hwang等，2013）。此外，从桔梗中提取的纯化中性多糖（JGNP）有效增加了高脂饮食喂养小鼠的肠道微生物种类多样性，并改善了肠道微生物失衡（Song，Liu，Hao，Zhai，& Chen，2023）。此外，桔梗黄酮具有抗糖尿病活性。桔梗黄酮可通过关闭KATP通路促进糖尿病斑马鱼的胰岛素分泌，且桔梗的地上部分比其根部具有更强的抗糖尿病活性（Nam等，2023）。研究表明，桔梗、芹菜和绿茶提取物的组合比单一提取物具有更强的抗肥胖效果。同时，桔梗、芹菜和绿茶提取物的组合通过降低血清谷草转氨酶（GOT）和谷丙转氨酶（GPT）水平并上调肝脏抗氧化酶，减少了肝脏损伤（Cho等，2020）。
4.7 保肝和心血管活性
近年来，由于植物碳点具有优异的生物活性，从传统中药中提取的植物碳点在多个领域受到了广泛关注。研究人员发现，通过脱水、煅烧和碳化提取的桔梗碳点（Jiegeng-CDs）对胆红素诱导的高胆红素血症小鼠肝脏具有保护作用。当肝细胞受损时，MDA水平通常会升高。然而，经Jiegeng-CDs预处理后，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）和过氧化氢酶（CAT）水平显著升高，而MDA水平显著降低，表明Jiegeng-CDs能有效增强机体的抗氧化能力，保护高胆红素血症小鼠的肝脏（Chen等，2023）。桔梗在各种毒素诱导的肝炎模型中表现出保肝作用。桔梗多糖（JGP）对LPS/D-半乳糖胺（D-GalN）诱导的小鼠急性肝损伤具有保护作用。H&E染色显示，JGP可减少肝细胞损伤，降低天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）和超氧化物歧化酶（SOD）活性，并对D-GalN诱导的小鼠急性肝损伤具有保护作用，通过下调Caspase-3和Bax并上调Bcl-2实现（Qi等，2021）。棕榈酸可刺激AmL-12细胞建立非酒精性脂肪肝病（NAFLD）细胞模型。用PD（1 µmol/L）处理细胞24小时后，ROS水平和p62蛋白表达显著降低，而微管相关蛋白轻链3（LC3）磷脂酰乙醇胺共轭物与胞质形式的比率增加。这些结果表明，PD通过减少氧化应激和细胞自噬来改善NAFLD，从而保护肝脏（Wen等，2022）。
桔梗提取物表现出心肌保护作用。在一项关于桔梗提取物对接受多西他赛化疗的早期乳腺癌患者心肌保护机制的研究中，发现桔梗乙醇提取物（JGEE）能够灭活细胞色素C，增强Bcl-2/Bax和Bcl-xL，并抑制切割的Caspase-3。它能显著减少小鼠的心肌损伤，预防心肌细胞凋亡，减轻化疗引起的心脏毒性，并增强化疗药物的抗癌效果。此外，桔梗中的活性成分PD能下调急性心肌梗死大鼠中Bax和Caspase-3的表达，上调Bcl-2的表达，抑制AT1-CARP信号通路，减少心肌细胞凋亡，改善冠状动脉血供，从而在心脏中发挥保护作用（Meng，Liu，Huang，Yang，& Yang，2021）。综上所述，桔梗具有心肌保护作用，可作为心脏病的辅助治疗药物。
4.8 其他活性
除了上述药理活性外，桔梗还能预防和治疗阿尔茨海默病、改善记忆、缓解抑郁、避孕、治疗骨质疏松、去除疤痕和促进伤口愈合。
病理性因子β-淀粉样蛋白（Aβ）肽的聚集可触发阿尔茨海默病。通过5XFAD小鼠的迷宫实验发现，给予桔梗水提物（JGAE）的小鼠显著改善了认知障碍，并显著减少了Aβ积聚、神经退行性病变、氧化应激和神经炎症（Nam等，2021）。另一项研究表明，PD通过激活AMPK增强抗氧化能力，并通过抑制氧化应激改善阿尔茨海默病小鼠的记忆功能（Zhang，Du，等，2023）。PD还能通过刺激ERK1/2信号通路的磷酸化，促进海马体突触的形成，在改善记忆中发挥积极作用（Kim等，2017）。此外，桔梗叶提取物能显著降低抑郁模型小鼠中的TNF-α和IL-6水平，增加SOD活性，并改善快感缺失和食欲不振的症状，这也证明了其抗抑郁作用与抗氧化和抗炎活性有关（Wang等，2019）。用PD（0.00010 mol/L或0.00020 mol/L）处理后，通过评估低渗肿胀（HOS）和使用透射电子显微镜（TEM）和扫描电子显微镜（SEM）检查来评估人类精子膜的完整性。结果发现，PD能损伤高活性的人类精子，且0.2 µmol/L的PD溶液几乎杀死了所有精子。该研究还发现，即使在子宫环境中，PD也能有效防止精子到达卵子或使卵子受精。这些结果表明，PD能将生育率降至零，并发挥避孕作用（Lu，Yang，Jia，& Zhao，2013）。此外，PD已被证明通过抑制NF-κB、ERK和p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）的激活来阻碍破骨细胞分化，这有助于其在骨质疏松治疗中的疗效（Choi等，2017）。它还通过抑制与纤维化相关的分子并通过caspase依赖途径诱导凋亡来抑制肥厚性瘢痕组织的增殖和迁移（Yu等，2022）。此外，桔梗中的黄酮类成分环烯醚萜苷能降低TNF-α和IL-6蛋白的表达水平，减轻炎症，促进血管形成，并促进烧伤大鼠的皮肤伤口愈合（Wang等，2022b）。
5 应用
随着生活水平的提高和公众健康意识的增强，桔梗的开发利用日益受到关注。桔梗宣肺、利咽、祛痰、排脓，用于治疗咳嗽痰多、胸闷不畅、咽痛、肺痈等症状（中国药典委员会，2020）。桔梗汤作为一种传统中药复方，主要用于治疗肺部疾病，尤其是咽喉痛和胸闷，在儿科中的使用率较高（Shan等，2012）。桔梗也是多种中成药的主要成分，包括桔梗冬花片、可待因桔梗片、复方桔梗止咳片和咳喘宁等。在YaoZH网站（https://db.yaozh.com）上检索到含有桔梗的中方共计1826首，中成药共计685种。
桔梗作为药用已有多年历史。桔梗产品在清代宫廷文献和医生食疗中都有悠久的使用历史（Wang，Bai，& Li，2023）。桔梗不仅富含能缓解咳嗽和痰液的化学成分，还具有抗肿瘤、抗炎等多种药理作用，还含有一定的营养成分。与根茎类药材相比，桔梗含有更多的蛋白质，其中赖氨酸含量高于一般谷物（Zhang等，2019）。2021年，桔梗将在蔬菜类别中被列为国家农产品地理标志产品。使用桔梗生产低盐健康泡菜能更好地保留桔梗的营养成分，同时保持泡菜的感官品质。这种泡菜的味道优于普通泡菜，且含有更高的营养成分，如皂苷、多糖和氨基酸，具有多种健康益处（Li & Zhou，2008）。香肠含盐量和脂肪含量较高，长期食用可能导致肥胖、高血压和高血脂等健康问题。为保持乳化香肠的品质并降低脂肪含量，可以用2%的桔梗粉替代5%的脂肪。这有助于增加香肠的营养价值和风味（Zhu，Zhang，& Yu，2019）。桔梗是开发健康饮料的优良原料。桔梗澄清饮料具有预防哮喘和抗氧化作用。具体工艺包括原料处理、协同超声微波提取与分离、酶解、混合、灌装和灭菌（Wang等，2014）。除了上述桔梗泡菜、桔梗香肠外，还开发了各种桔梗相关食品，如桔梗米醋、桔梗酒等健康食品，可作为药用食品与鸡肉、猪肉、鸽肉等炖煮食用，既美味又健康。桔梗的食用应用为现代医学和保健提供了更多选择（图8）。
随着对桔梗研究的不断深入，不仅药物开发方面取得了多种应用，还在食品、保健品和日用品等领域得到了广泛应用。例如，桔梗在泡菜、香肠、米醋、酒和饮料等多种食品中都有应用。传统药用应用是桔梗汤。在现代，已开发出多种药物，如桔梗冬花片和可待因桔梗片等。除了川贝枇杷糖浆和桔梗茶包外，桔梗及其提取物还以多种剂型作为健康产品的原料进行开发。除了作为药物、食品和保健品使用外，桔梗还在美白护肤产品、牙膏、鸡饲料和杀菌剂等多个行业得到应用。
随着人们生活水平和生活质量的不断提高，“防患于未然”的健康理念已深入人心。基于药食同源理念的健康讨论受到了广泛关注。2002年，中国的桔梗被列入第一批药食同源名单。根据国家市场监督管理总局的国家特殊食品信息查询平台，共有67种产品被批准使用桔梗及其提取物作为保健食品原料。这些产品已被认定具有九种特定保健功能，包括清咽、降血糖、降血脂、免疫调节、缓解体力疲劳、改善睡眠、促进排便、治疗溃疡和增强耐缺氧能力。其中，92.5%的产品只有一种特定保健功能，而7.5%的产品具有两种或两种以上保健功能。其中，清咽功能占比最大，共有51种，占76.1%（Wang，Bai，& Li，2023）。根据国家市场监督管理总局发布的《保健食品备案产品剂型及技术要求》，桔梗保健食品共分为五种剂型，包括口服液、片剂、胶囊、颗粒和凝胶糖果。此外，还有健康酒和青梅茶包等可供口服。作为药食同源的代表性药材，桔梗应充分利用现有资源，采用先进技术开发新产品，这将有助于现代医学和保健品行业的发展。
除了作为药物、食品和保健品使用外，市场上的桔梗产品还在皮肤美容、清洁、农业和林业等多个领域得到应用。首次实现了桔梗美白活性提取物的分离纯化，其中含有45种化学成分，包括桔梗皂苷D、木犀草素、桔梗皂苷E、桔梗皂苷D3和黄芩苷等。这些成分通过桔梗的抗炎和抗氧化作用协同发挥美白功效，可用于开发健康有效的护肤产品和化妆品（Ma等，2021）。桔梗甲醇提取物经果胶酶转化得到3-O-β-D-吡喃葡萄糖基桔梗皂苷，能协同发挥抗炎、抗氧化和美白作用，是制作美白化妆品的良好原料（Ju等，2021）。日本花王化妆品公司推出了含有桔梗美白活性成分的美白精华、美白精华乳等美白产品。韩国生物光谱公司开发了含有桔梗皂苷D的美白护肤品和药物组合物，在抑制黑色素生成和防止色素沉着方面具有优异效果（Zhao等，2023）。市面上含有桔梗提取物的中药牙膏具有价格低廉、去渍防蛀效果好的特点。在农业和林业方面，富含桔梗皂苷的鸡饲料产品能促进鸡肠道发育，改善动物健康。将含有桔梗皂苷的植物提取物制成的杀菌剂和生物表面活性剂添加到作物中，有利于作物生长且无害（Zhang，Chai，Hou，Zhao，& Meng，2022）。
近年来，这些应用已转化为众多专利成果。根据百腾数据库，以“桔梗”为检索关键词，共检索到18272项专利，其中18187项来自中国。此外，还从世界知识产权组织获得了85项专利。图9展示了过去20年桔梗专利申请数量的年度分布情况。2015年桔梗专利申请数量达到峰值，共有2327项，为历史最高。通过技术分类和统计分析，我们发现许多专利聚焦于人类生活必需品。具体来说，共有17044项专利，占总专利数的93.59%。其中，药品和食品领域的专利数量相对较大（分别占总专利数的79.93%和17.03%）。分别有14605项、3112项和112项专利与药品、食品和化妆品相关。随着生活水平的提高和公众健康意识的增强，桔梗的开发利用日益受到关注。基于其药理活性的鉴定，桔梗资源的开发将有更大的空间。
该图以条形图的形式展示了2003年至2023年桔梗的专利申请数量。2015年达到峰值，共有2327项申请。
图8. 桔梗的应用。
图9. 过去20年桔梗的年度专利申请数量。
6 结论与展望
桔梗作为传统中药，已有数千年用于缓解咳嗽和促进肺功能的历史。桔梗含有多种功能因子，如皂苷、黄酮类化合物、多糖、酚酸和多炔类化合物，以及脂肪酸、氨基酸和维生素等营养成分。现代药理学研究证实，桔梗具有多种药理活性，包括止咳、祛痰、抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗肥胖以及对肝脏和心脏的保护作用。
在食品开发方面，除了历史悠久的桔梗泡菜外，人们还开发了桔梗饮料、香肠和干果等产品。此外，还开发了桔梗片剂、口服液、酒和其他保健食品。在化妆品领域，桔梗通过其抗氧化和抗炎特性协同发挥美白效果，已开发出多种温和、稳定、无毒的传统中药化妆品。此外，桔梗还具有观赏价值，花期长且花色多样，适合在城市化建设中的花坛和花艺布置，具有广阔的发展前景。
作为一种集药用、食用和观赏用途于一体的高综合经济价值的药用植物，桔梗不仅应专注于研究其根部（桔梗的传统药用部位），还应关注地上部分，如叶、花和种子。这包括研究其化学成分并探索其药理活性。此外，应优化提取工艺，防止活性成分损失，为桔梗的综合开发和精准利用提供理论基础。此外，重视药材的安全性和质量至关重要。因此，监测重金属含量是确保桔梗安全性的必要措施。此外，通过关注成分与功效之间的相关性，全面控制桔梗药材的质量。这可以通过建立符合中药“多成分、多靶点、多效应”特点的质量评价体系来实现，并实施基于Q-marker概念的质量评价方法。本研究为桔梗的质量控制和未来开发提供了科学参考。
本文总结了桔梗作为药用和食用的历史，概述了桔梗的国内外应用情况。重点介绍了桔梗的化学成分、药理作用及相关产品开发。此外，还将桔梗及其提取物归类为保健食品剂型，并分析了其保健功效。总结和分析了桔梗相关的专利成果。为进一步研究桔梗的药理活性和临床应用提供了参考，并为相关产品的开发奠定了理论基础。
综上所述，随着对桔梗生物活性和临床应用研究的不断深入，以及在医药、食品、保健品和化妆品等领域的持续探索，桔梗将具有更大的利用价值和发展空间。
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