母体多囊卵巢综合征与子代儿童期及青年期心血管疾病风险

我们将每天分享国际上生物、医学等方向的最新科研成果，把世界上最新的科技发展带给读者，如果喜欢我们，请点一个关注吧

摘要

患有多囊卵巢综合征（PCOS）的母亲生育的子女患心血管疾病风险因素和亚临床心血管疾病的患病率较高，但母体多囊卵巢综合征与子代心血管疾病之间的关联尚不清楚。我们开展了一项基于登记的队列研究，纳入了来自丹麦（1973-2016年）和瑞典（1973-2014年）的6,839,703名活产单胎婴儿，并对其进行了长达48年的随访。使用Cox回归模型，我们发现患有多囊卵巢综合征的母亲的子女患总体心血管疾病及其特定亚型的风险更高，且与多囊卵巢综合征相关的共病无关。表亲分析表明，家族混杂因素并不能解释我们的研究结果。如果未来研究能够重复验证我们的发现，那么多囊卵巢综合征女性的子女可能会从早期心血管疾病预防措施中受益。

引言

多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄期女性最常见的内分泌疾病之一，其患病率估计在10%至13%之间[1]。根据最新的《多囊卵巢综合征评估与管理国际循证指南》[1,2]，PCOS是一种具有多种生殖、心血管代谢和心理疾病特征的异质性疾病，包括不孕症、肥胖、糖尿病、心血管疾病（CVD）、抑郁症和焦虑症[3]。当患有PCOS的女性怀孕时，她们发生妊娠并发症和不良妊娠结局的风险增加，如妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、子痫前期、剖宫产和早产[4-6]。

对于胎儿而言，母体PCOS本身及其相关的共病和妊娠并发症可能产生一个非最佳的宫内环境，进而对胎儿的生长和出生后的长期健康产生不利影响[7]。少数关于母体PCOS暴露子代健康的长期研究主要集中在生殖、代谢或神经发育结局上[7,8]。患有PCOS的女性的子女更有可能出现亚临床CVD标志物，包括脉压升高和颈动脉内膜中层厚度增加，而未暴露的子女则没有这些表现[9]。然而，关于母体PCOS与子代临床CVD之间联系的知识仍然有限。仅有两项早期研究调查了这种可能的关联；这两项研究均报告，母体患有PCOS的子代因CVD住院的风险增加了27%至31%[10,11]，但由于儿童CVD事件较为罕见，所以置信区间较宽。

在这项涉及丹麦和瑞典近700万例出生的研究中，我们探讨了母体PCOS与子代CVD风险之间的关联。此外，由于患有PCOS的女性的子代存在心血管代谢疾病的家族易感性[12]，我们使用了表亲比较设计来评估家族遗传或环境因素是否对这种关联有贡献。我们发现，母体患有PCOS的个体在儿童期和青年期患CVD的风险增加，并且这种风险增加不能用家族混杂因素、PCOS相关共病或不良妊娠结局来解释。

结果

在6,839,703名单胎婴儿队列中，51,723名（0.76%）暴露于母体PCOS。与未暴露的对照组相比，母体患有PCOS的子代更有可能在2003年之后出生，且为早产或大于胎龄儿（LGA）。他们的母亲更有可能为外国出生、受过高等教育、单身、不吸烟、初产妇、肥胖，接受过辅助生殖治疗（ART），并在分娩前被诊断为糖尿病、高血压疾病或精神疾病（表1）。

母体PCOS与总体CVD及其主要类型的风险

在长达48年的随访期间，384,274名子代（5.6%）被诊断为CVD。在整个随访期间，我们观察到暴露于母体PCOS的子代总体CVD的发病率始终高于未暴露的子代（补充图1）。调整潜在混杂因素后，估计值没有实质性变化。与未暴露的子代相比，暴露于母体PCOS的子代患总体CVD（完全调整模型中的风险比（HR）为1.21，95%置信区间（CI）为1.15至1.27）和某些CVD亚型（包括缺血性心脏病（IHD）、急性心肌梗死（AMI）和高血压疾病）的风险更高；根据母体PCOS暴露情况，子代患中风风险的点估计值也有所增加，尽管95%CI包含1（表2）。我们发现，母体PCOS与子代在不同年龄段（<10岁、10-19岁、20-29岁、30-39岁和≥40岁）被诊断为总体CVD的关联相似（补充表1）。

母体PCOS和共病的联合效应

患有PCOS和共病（包括糖尿病、高血压疾病或精神疾病）的母亲所生的子代患CVD的风险高于仅患有PCOS的母亲所生的子代（表3）。PCOS与所有共病之间相互作用的协同指数表明，母体PCOS和所有共病对子代CVD风险的影响是超加性的。

表亲分析

在表亲分析中，大多数关联有所减弱，但母体PCOS与总体CVD、IHD、AMI和高血压疾病风险之间的关联仍然存在。表亲分析中IHD和AMI的风险比大于主要分析中的相应风险比（表4）。

早产、小于胎龄儿（SGA）、LGA、先天性心脏病（CHD）和糖尿病的中介作用

母体PCOS与CVD风险之间的关联在很大程度上独立于早产、SGA或LGA、CHD或糖尿病。先天性心脏病介导了观察到的关联中的10%，但在其他四种情况下，中介作用的证据有限（表5）。

敏感性分析

母体PCOS与子代总体CVD风险之间的关联在子代性别、出生国家、母体ART使用或母体PCOS诊断年份方面没有差异（补充表2）。当我们（1）在倾向评分匹配（PSM）亚队列中重复分析（补充表3）；（2）除主模型中包含的因素外，还调整了孕早期母体吸烟或体重指数（BMI）；（3）将分析限制在特定门诊诊所数据可用的年份；（4）将CVD的定义限制为仅从国家患者登记册中识别的病例（n=383,030）；或（5）对协变量缺失信息使用插补数据重复主要分析时（补充表2），结果没有实质性变化。

讨论

我们发现，母体PCOS与子代总体CVD和主要CVD亚型的风险增加有关。PCOS与CVD之间的关联从儿童期持续到中年早期，并且不能完全用母体共病、ART、早产或胎儿生长异常来解释。主要分析与表亲比较分析中总体CVD和几种CVD类型（包括IHD、AMI和高血压疾病）的风险比相当，这表明共享的家族因素可能不能完全解释母体PCOS与子代CVD风险之间的关联。

据我们所知，只有两项早期研究调查了暴露于母体PCOS与子代患CVD风险之间的关联，一项在澳大利亚（N=28,226）进行，另一项在加拿大（N=1,038,375）进行[10,11]。与我们的发现一致，这些研究报告称，与未暴露的子代相比，暴露于母体PCOS的子代因CVD住院的风险增加。然而，由于随访时间较短（澳大利亚为30年，加拿大为13年），因此无法调查母体PCOS与子代老年时CVD风险之间的关联。这些研究均未控制可能对母体PCOS和子代CVD风险均有贡献的家族遗传或环境因素。我们的研究在多个方面扩展了这一领域的有限证据。我们的大型研究人群和近五十年的随访使我们能够检测到母体PCOS与总体CVD和特定CVD亚型风险增加之间的微弱关联，包括从儿童期到中年早期的结局，在多变量模型中控制了一大范围混杂因素，并使用家族研究设计调查了共病和人口学因素对关联的效应修饰以及出生结局在这些关联中的中介作用。

这一研究领域的一个重要挑战是单独检查母体PCOS的影响，因为患有PCOS的母亲往往伴有共病（如肥胖、糖尿病、高血压和精神疾病）[3]或寻求ART来受孕[13]，这些因素反过来又与子女后期生活中的CVD风险相关[14-18]。我们发现，即使在没有这些共病或ART的女性所生的子代中，母体PCOS与CVD风险增加的关联仍然存在，这表明这些条件不能完全解释我们的发现。然而，当我们调查PCOS和共病的联合效应时，我们观察到了协同作用，即患有PCOS和共病的母亲所生的子代患CVD的风险高于仅暴露于每种因素时的预期风险。换句话说，这些共病对心血管风险的不利影响在患有PCOS的女性中比在未患有PCOS的女性中更为明显。需要进一步的研究来阐明驱动这种协同作用的机制。尽管如此，这些发现可能强调了主动临床管理的重要性，特别是对于有多种并发症的孕妇。对患有PCOS和共病的母亲所生的儿童进行早期筛查和预防措施可能有助于减轻其长期心血管后果。

我们发现，母体PCOS与子代CVD风险之间的关联没有性别差异，这与几项早期研究的结果一致，这些研究表明PCOS的多基因风险对男女心血管代谢健康的影响相似[12]。然而，其他研究提示可能存在性别特异性效应；一些研究表明，在相同的PCOS遗传易感性水平下，男性相比女性具有更高的心血管风险[19]，而其他研究则观察到患有PCOS的女性所生的女孩中心血管代谢特征发生改变[7,20]。需要进一步的研究来阐明这些性别差异。

对于我们的研究结果，有几种合理的解释。首先，共同的遗传易感性或环境风险因素，如母亲的生活方式和社会经济地位，可能促成了所观察到的母亲多囊卵巢综合征（PCOS）与后代心血管疾病（CVD）风险之间的关联[21,22]。然而，在调整了几项母体特征或进行表亲比较分析后，我们观察到这些关联并未发生实质性变化。尽管如此，本研究不能排除遗传混杂因素的作用。此外，患有PCOS的女性的女儿患PCOS的风险增加，而这反过来又可能与随后的CVD风险相关[3]。遗憾的是，我们无法研究后代PCOS在母亲PCOS与后代CVD关联中的作用。原因是很大一部分女性后代年龄太小，尚未达到PCOS的诊断年龄，因为PCOS的症状通常在青春期后才出现。此外，在我们研究期间未被诊断为PCOS的一些后代，在我们观察期和数据可用期之后可能会被确诊。后代中PCOS的潜在误分类可能导致其介导效应的低估。其次，PCOS导致的雄激素过多和胰岛素抵抗的宫内环境可能通过胎儿编程影响心血管健康[23]。以炎症、氧化应激和胎盘功能障碍为特征的宫内环境不佳[24]可能导致胎儿生长异常、早产或糖尿病，进而增加其日后患CVD的风险[25,26]。我们的中介分析表明，母亲PCOS与后代CVD之间的关联更可能由冠心病（CHD）介导，而非早产和胎儿生长异常，这表明PCOS可能通过心血管重塑和功能障碍（而非早产和极端胎儿生长）涉及心脏发育编程。CHD的潜在中介作用可得到以下先前发现的支持：1）母亲PCOS与后代CHD风险增加相关[10]；2）CHD是儿童和青年期CVD的主要原因，因为它影响心血管系统的解剖和血流动力学异常[27]。同样，我们未发现糖尿病具有中介作用的证据。另一个假设是，宫内高雄激素血症直接导致胎儿动脉粥样硬化进程加速[28]。先前的研究发现，暴露于母亲PCOS的后代血压和内膜-中层厚度更高[7,9]，以及我们关于PCOS与急性心肌梗死（AMI）、缺血性心脏病（IHD）和缺血性卒中风险增加相关联的发现（这些都涉及动脉粥样硬化进程），均支持这一合理机制。母亲PCOS还可能通过增加后代肥胖的风险，进而增加后代患CVD的风险，而肥胖是众所周知的心血管风险因素。遗憾的是，登记册中未提供后代体重指数（BMI）的信息，因此我们无法进一步验证这一假设。

表1 | 研究人群的基线特征

表2 | 根据母亲多囊卵巢综合征情况，子代总体及特定心血管疾病的风险比和95%置信区间 暴露事件数量 事件率

局限性

本研究存在若干局限性。首先，我们队列中母亲多囊卵巢综合征（PCOS）的患病率低于一般人群中的报告率。尽管国家患者登记册中PCOS诊断的阳性预测值据报道较高（86%）[29]，但很可能只有因PCOS或其他医疗状况的临床显著症状而寻求医疗照护的女性才被诊断为PCOS；因此，我们研究中的PCOS母亲可能代表了一个健康状况较差、表型更严重的群体。症状较轻的PCOS女性如果未寻求医疗照护，或在私立医疗机构被诊断，则可能被错误分类为非PCOS患者。同样，研究期间前半部分仅获得了住院护理和/或瑞典医疗出生登记（MBR）的数据。我们预计，这种漏报会导致低估母亲PCOS与子代心血管疾病（CVD）风险之间的关联。本研究中母亲PCOS患病率低于一般女性人群中的另一个原因是研究人群的定义，即近五十年来两个国家的活产队列。由于PCOS的临床表现包括亚生育力和不孕[30]，因此预计活产母亲中PCOS的患病率低于一般女性人群，而一般人群是PCOS患病率报告的基础。此外，我们队列中没有PCOS的女性比有PCOS诊断的女性更可能为分母（即PCOS患病率计算中的总人数）贡献了更多的出生，这可能导致该出生队列中母亲PCOS的患病率低于总女性人群队列中的PCOS患病率。我们人群中PCOS的患病率与先前丹麦和瑞典类似性质的基于登记的研究报告相似[6, 31]。此外，研究期间PCOS的诊断标准发生了变化。2003年引入的鹿特丹标准对PCOS的定义比1990年发布的美国国家卫生研究院标准更宽泛。然而，不同PCOS诊断年份（1990年前、1990-2003年、2003年后）的风险估计值与整个研究期间的风险估计值相当。此外，我们仅限于1995年后在丹麦出生和2001年后在瑞典出生的个体的敏感性分析结果与整个队列的结果一致。

第二，尽管丹麦和瑞典患者登记册中主要类型CVD（如缺血性心脏病和卒中）的诊断据报道具有高度有效性[32, 33]，但由于研究期间前半部分门诊数据不可用，可能遗漏了一部分轻度CVD病例。然而，当我们将分析限制在门诊数据可用的年份时，关联并未发生实质性变化。与PCOS类似，某些CVD类型（如急性心肌梗死、高血压、卒中或心力衰竭）的诊断标准或诊断程序随时间发生了变化。因此，我们在多变量模型中调整了出生年份，以减少随时间变化的医疗实践可能带来的潜在混杂。

第三，我们不能排除未控制混杂的可能性。尽管我们尝试使用表亲比较设计来考虑未测量的家庭特征混杂因素，但这种方法存在局限性[34]。一般来说，表亲比较调整共享家庭混杂因素的效果不如兄弟姐妹比较，因为表亲比较在捕捉家庭单位内和时间上的异质性方面能力有限。此外，表亲比较易受未测量且表亲对之间不共享的混杂因素引起的偏倚影响。此外，我们研究期间并非所有年份都有关于母亲吸烟、体重指数（BMI）和指数出生前辅助生殖技术（ART）使用的数据，因此我们无法在主要分析中控制这些因素。然而，在有这些变量信息的参与者中进行的敏感性分析中调整母亲吸烟、BMI或ART使用后，我们的估计值并未受到实质性影响。

第四，尽管我们的样本量相当大，但在某些CVD亚型的主要分析和表亲分析中的统计效力均有限。例如，表亲分析中缺血性心脏病和急性心肌梗死的风险比明显高于主要分析，这可能是偶然发现。未来统计效力更大的研究（例如，当纳入北欧MBR的队列年龄增长时）可能会为这些问题提供进一步见解。

最后，我们的发现可能仅直接适用于生活在与丹麦和瑞典相似的社会文化背景和医疗保健系统中的儿童和年轻人。此外，由于过去五十年来，母亲的生育年龄和BMI发生了显著变化，因此这些发现对当前时期出生的儿童的适用性尚不清楚。

总之，我们发现，母亲患有PCOS的个体在儿童和年轻成人期患CVD的风险增加。观察到的关联无法用家庭混杂因素、PCOS相关共病或不良妊娠结局来解释。如果我们的发现能在未来研究中得到复制和确认，那么PCOS女性的子女可能会从CVD筛查和早期预防中受益。

表3 | 母亲孕前多囊卵巢综合征及其他共病对后代心血管疾病风险的联合影响

表4 | 在表亲分析（N = 6,332,070）中，根据母亲多囊卵巢综合征情况，整体及特定心血管疾病的危险比和95%置信区间

表5 | 根据母亲多囊卵巢综合征通过早产、小于或大于胎龄儿、先天性心脏病和糖尿病介导的整体心血管疾病危险比及95%置信区间

方法

数据来源与研究人群

丹麦和瑞典均实行税收资助的医疗保健系统，为妇女提供免费产前保健35。本研究使用的数据库是通过两个国家所有居民的唯一个人识别码36,37，将丹麦和瑞典多个国家注册库的数据进行链接而获得的。研究中使用的注册库详见补充表4。我们纳入了1973至2016年期间丹麦医学出生登记册（Danish Medical Birth Register, MBR）38和1973至2014年期间瑞典医学出生登记册（Swedish Medical Birth Register, MBR）39中记录的所有活产单胎。在排除母亲个人识别码缺失或不完整的后代后，最终研究人群包括6,839,703例活产。本研究已向奥胡斯大学的丹麦数据保护局报告（记录编号：2015-57-0002 - 序号654），并获得了斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院研究伦理委员会的批准（编号：2016/288-31/1和2021-03315）。对于基于注册的研究，委员会不要求知情同意。

测量指标

暴露因素。根据补充表5中列出的国际疾病分类（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems, ICD）代码，从丹麦国家患者登记册、瑞典患者登记册和瑞典医学出生登记册中识别母亲多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome, PCOS）的诊断。由于PCOS是一种伴有代谢紊乱和睾酮水平升高的疾病，且这些症状在受影响女性的整个生命中持续存在40，因此我们认为，无论诊断时间如何，PCOS在怀孕期间均存在。

结局。我们使用补充表5中列出的ICD代码，从国家患者登记册和死亡原因登记册中获取了首次心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）诊断的信息。此外，我们还获取了一些重要CVD类型的信息，即缺血性心脏病（ischemic heart disease, IHD）（单独列出其主要亚型之一，即急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI））、卒中（单独列出缺血性卒中和出血性卒中）、心力衰竭、高血压疾病、心房颤动（包括心房扑动）和外周动脉疾病。我们随访研究对象从出生到首次CVD诊断、死亡、移民（瑞典数据截至2014年）或最新可用数据日期（丹麦为2016年12月31日，瑞典为2020年12月31日），以先到者为准。

协变量。我们获取的后代特征信息包括出生国家、出生年份、性别、出生体重、孕周以及先天性心脏病（congenital heart disease, CHD）和糖尿病的诊断；我们获得的母亲特征数据包括原籍国、教育水平、婚姻状况、产次、指数分娩时的年龄、体重指数（body mass index, BMI）、指数怀孕期间吸烟情况、辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）使用情况、CVD家族史，以及在指数怀孕前或期间存在的共病，包括糖尿病（包括1型和2型糖尿病）、高血压疾病和精神障碍。早产定义为出生时孕周<37周；小于胎龄儿（small for gestational age, SGA）和大于胎龄儿（large for gestational age, LGA）的定义是根据出生体重低于或高于正常胎儿生长的第10百分位性别和孕周特异性标准曲线41。协变量的测量和分类（包括所考虑疾病的ICD代码）的详细描述见补充说明1。

统计分析

CVD及其主要亚型的发病率计算为每10,000人年。我们使用Cox比例风险回归模型，以年龄作为时间尺度，根据母亲PCOS情况，估计CVD及其主要亚型总体风险的危险比（hazard ratios, HRs）及95%置信区间（confidence intervals, CIs）。我们使用log-minus-log生存曲线和Schoenfeld残差检验比例风险假设，未发现违反情况。我们运行了几个多元回归模型：（1）模型1未进行调整；（2）模型2根据后代的性别、出生国家和年份、母亲的原籍国、产次、年龄、教育程度和出生时的婚姻状况进行了调整；（3）模型3根据母亲在指数怀孕前或期间的高血压疾病、糖尿病和精神障碍进行了调整；（4）模型4根据模型2和模型3中的所有协变量进行了调整，并进一步根据CVD家族史进行了调整。由于指数怀孕期间母亲吸烟和BMI的信息仅在研究期间的部分时间内可用，因此我们在仅限于有可用数据的妇女的亚分析中对这些变量进行了调整。我们还将随访时间分为10年、20年、30年和40年，以研究关联是否随年龄变化。

我们研究了母亲PCOS和其他母体共病（即糖尿病、高血压疾病、超重/肥胖（BMI≥25 kg/m²）或精神障碍）对CVD风险的联合影响。使用协同指数检验PCOS和共病对CVD风险的相加交互作用；在后者的情况下，协同指数偏离1表明存在生物学交互作用42。为了解决来自共同家庭因素的潜在混杂，我们进行了表亲比较分析。首先，我们使用个人识别码建立了一个表亲对亚队列，即母亲和她的亲生姐妹（们）的子女。然后，我们在这个亚队列中运行了分层Cox模型，为每个表亲对设置了一个独立的层，并根据总体人群分析中的相同协变量进行了调整，但排除了CVD家族史。只有暴露和结局不一致的表亲对才有助于表亲比较分析中的估计。

据报道，母亲PCOS与早产、SGA出生、LGA出生、CHD和糖尿病相关6,10,43,44，而这些因素又与后代日后CVD风险增加有关27,45,46。因此，我们基于反事实框架进行了中介分析，以探索早产、SGA或LGA出生、CHD或CVD前的糖尿病在母亲PCOS与后代CVD关联中的作用。这种方法的详细描述见补充说明2。

我们进一步根据后代的性别、出生国家或母亲ART使用情况进行了分层分析，并检验了这些因素与母亲PCOS和CVD风险的交互作用。

敏感性分析

我们创建了一个倾向评分匹配（propensity score matching, PSM）47亚队列，以在暴露组和非暴露组之间实现协变量的更好平衡，并进一步减少潜在的混杂。我们使用逻辑回归估计倾向评分，即在给定某些协变量（即母亲的原籍国、产次、出生时的教育和婚姻状况、指数怀孕前或期间的高血压疾病、糖尿病和精神障碍，以及CVD家族史）的情况下，母亲患有PCOS的概率。然后，我们使用1:1的比例和贪婪匹配算法匹配暴露后代和非暴露后代，最后创建了一个倾向评分匹配的亚队列。PSM亚队列的特征详见补充表6。然后，使用Cox模型估计PSM亚队列中母亲PCOS与总体CVD和主要CVD类型风险之间的关联，并进一步根据出生年份、儿童性别和产次进行调整。

在进一步的敏感性分析中，我们仅纳入了1995年后在丹麦出生和2001年后在瑞典出生的后代，因为此时门诊医院数据可用。为了评估诊断标准的变化是否影响了估计值，我们还根据PCOS诊断年份（即1990年之前、1990-2003年和2003年之后，因为PCOS的诊断标准在这些时期有所不同）对暴露后代进行了分类，并比较了三个亚组之间的总体CVD风险。由于根据死亡原因登记册识别的部分CVD病例的有效性可能不高，我们进行了一项敏感性分析，其中结局仅包括从国家患者登记册中识别的CVD病例。最后，我们使用多重插补法通过链式方程技术48对协变量中的缺失数据进行插补后，重复了我们的主要分析。

本研究的所有数据分析均使用SAS软件（版本9.4，SAS Institute Inc）和RStudio软件（版本1.2.1578，RStudio Inc）进行。

报告摘要

有关研究设计的更多信息，请参阅与本文链接的Nature Portfolio报告摘要。