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摘要
拉沙热是一种被世界卫生组织（WHO）认定为具有大流行潜力的人畜共患疾病。本研究估算了拉沙热在整个西非的健康经济负担，并预测了一系列疫苗接种运动的影响。我们还模拟了“拉沙-X”（一种假设的大流行拉沙病毒变异株）的出现，并预测了实现“100天使命”疫苗接种目标的影响。我们的模型预测，每年有270万例（95%不确定性区间：210万340万例）拉沙病毒感染，导致10年间200万个（79.38万390万个）残疾调整生命年（DALYs）。最有效的疫苗接种策略是针对WHO划定的“流行”地区开展全民预防接种运动。在保守的疫苗效力假设下，这项运动避免了8200万美元（3900万1.90亿美元）的DALYs损失价值和12.82亿美元（6.72亿23.19亿美元）的社会成本（2021年国际美元（$））。针对当地疫情的反应性疫苗接种仅避免了预防性接种运动十分之一的健康经济负担。如果拉沙-X病毒出现，并在西非传播，在2年内导致约120万个DALYs，那么假设疫苗对疾病的有效率为70%，“100天使命”疫苗接种可避免22%的DALYs；假设疫苗对感染和疾病的有效率均为70%，则可避免74%的DALYs。这些发现表明，疫苗接种可以减轻拉沙热的负担，并有助于大流行防范工作。
引言
拉沙热是一种流行于西非的病毒性出血热疾病，感染常见但往往未被发现。拉沙热由拉沙哺乳动物沙粒病毒（Lassa mammarenavirus，LASV）引起，包括详细基因组分析在内的多条证据表明，绝大多数人类LASV感染是通过纳塔尔多乳鼠（Mastomys natalensis）的人畜共患传播导致的[1,2]。该病毒也可通过人与人接触传播，但这种情况主要发生在感染预防和控制措施不足的医疗机构中[3]。
大多数LASV感染被认为是无症状的或仅引起轻度发热性疾病[4]，但拉沙热仍对人群健康和经济产生巨大负面影响。在到医院就诊的患者中，病死率估计约为15%，且幸存者中常出现长期后遗症，如双侧感音神经性听力损失[5,6]。每次住院的货币成本估计很高，且往往由患者（部分）自付[7]。例如，尼日利亚的一项研究发现，2011年拉沙热治疗的平均患者自付费用约为当月最低工资的480%[8]。
目前尚无获得许可的拉沙热疫苗，但有几种候选疫苗正在研发中。最近一项关于麻疹病毒载体拉沙疫苗的1期随机试验显示，该疫苗具有良好的安全性和耐受性，LASV特异性非中和性IgG浓度大幅增加，T细胞反应适中[9]，与非人灵长类动物中观察到的反应一致[10]。截至2022年10月，另有几种疫苗处于早期开发阶段，已注册了5项1期试验和1项2期试验[11]。
世界卫生组织（WHO）将拉沙热列为因其大流行潜力和缺乏有效对策而对公共卫生构成最大风险的疾病之一[12]。为应对这些担忧，2022年，七国集团（G7）论坛、二十国集团（G20）论坛和各国政府支持了“100天使命”计划，这是一项大流行应对路线图，旨在在具有大流行潜力的新型病原体出现后100天内提供疫苗[13]。
鉴于预计不久的将来将有一种或多种拉沙疫苗候选品获得许可，本研究估算了当前西非拉沙热的健康经济负担，并预测了不同反应性和预防性疫苗接种运动的潜在影响。我们还预测了按照“100天使命”计划，针对假设的未来具有大流行潜力的LASV变异株“拉沙-X”出现时的疫苗接种潜在影响。表1总结了我们的主要发现及其对公共政策的意义。
表1 | 政策概述
结果
模型概述
我们开发了一个流行病学模型，用于预测西非大陆15个国家（贝宁、布基纳法索、科特迪瓦、冈比亚、加纳、几内亚、几内亚比绍、利比里亚、马里、毛里塔尼亚、尼日尔、尼日利亚、塞内加尔、塞拉利昂和多哥）及其183个一级次国家级行政单位在未来10年内的人类拉沙热负担。这些单位在不同国家有不同的名称（例如，几内亚的省、利比里亚的州和贝宁的省），但在此统称为“地区”。由于拉沙热监测存在较大空白，且在其大部分流行地区病例报告有限，因此我们采用了自下而上的建模方法，综合现有最佳的生态、流行病学、临床和经济数据，以预测疾病的累积健康和经济负担。
我们的模型由六个主要组成部分构成（见扩展数据图1中的模型示意图）。首先，使用先前发表的地理空间风险图来预测整个西非0.05°×0.05°空间像素水平上从M. natalensis到人类的动物源性拉沙病毒（LASV）传播风险（“溢出”）。其次，将建模的溢出风险估计值作为输入变量纳入广义线性模型（GLM），以预测人类的LASV血清阳性率。第三，将建模的人类LASV血清阳性率估计值作为输入变量纳入血清催化模型，并结合国家层面的人口预测，以预测溢出感染的发病率。第四，在地区层面汇总溢出感染，并使用随机分支过程模型来模拟后续的LASV人际传播。第五，对溢出感染和随后的传播链追溯应用计算算法，以模拟一系列反应性和预防性疫苗接种活动，并预测通过疫苗接种避免的感染数量。（下面描述了用于模拟Lassa-X传播和疫苗接种的单独模型组件。）第六，将建模的LASV感染估计值以及由于疫苗接种或发生在已接种疫苗个体中的感染避免数量作为输入变量纳入概率决策分析模型，用于预测未来10年内拉沙热的健康负担和相关经济成本，以及由于疫苗接种而避免的健康和经济负担。
拉沙热负担
我们的模型预测了整个西非动物源性LASV感染的异质性分布（图1）。在不接种疫苗的情况下，整个地区估计平均每年有270万例（95%不确定性区间（UI）：210万-340万例）LASV感染，或在整个10年模拟期间有2720万例（2090万-3400万例）感染（扩展数据表1）。略超过一半（平均52.9%）的感染发生在尼日利亚，并且绝大多数（平均93.7%）感染是由动物源性溢出导致的，而非人际传播，这是由于LASV的基本再生数（R0）较低。在地区层面，利比里亚的马吉比县年度LASV感染发病率最高（每10万人中有1198例（943-1475例）感染），其次是科特迪瓦的登盖莱区（每10万人中有1032例（880-1200例）感染）和尼日利亚的纳萨拉瓦州（每10万人中有978例（803-1162例）感染）。在10年间，西非的LASV感染估计导致540万例（270万-990万例）轻度/中度症状病例，23.7万例（14.86万-34.56万例）住院治疗和3.93万例（1.29万-8.33万例）死亡，造成200万例（79.38万-390万例）残疾调整生命年（DALYs）。有关拉沙热负担的更详细估计，请参见补充附录E。
在10年间，预计拉沙热治疗将产生3.389亿美元（2.066亿-5.063亿美元）的政府报销治疗费用和1.669亿美元（1.160亿-2.893亿美元）的自付医疗费用，导致23.23万人（14.56万-33.87万人）发生灾难性支出，并使16.7万人（10.47万-24.36万人）陷入国际贫困线以下（补充表E.3和E.4）。因病误工导致的生产力损失总额为11亿美元（3.805亿-22亿美元），主要是由于在职成年人的死亡。生产力损失在推动估计的16亿美元（8.051亿-28亿美元）总累积社会成本方面超过了治疗费用。住院费用，而非门诊费用，是治疗费用的主要驱动因素，但社区中的轻度至中度疾病导致的生产力损失大于医院中的重度疾病（补充图E.2）。使用国家特定的成本效益阈值，拉沙热DALYs的价值估计为2.877亿美元（1.154亿-5.629亿美元）。最后，拉沙热经济负担的另一种衡量指标，即因拉沙热死亡而损失的统计生命价值（VSL），预计为153亿美元（50亿-324亿美元）。健康经济结果的不确定性主要由住院和死亡风险的不确定性驱动（补充图D.2）。
图1 | 西非地图，显示了报告的拉沙热流行情况和估计的拉沙病毒（LASV）溢出事件发生率。上方图表展示了美国疾病控制与预防中心（CDC）和世界卫生组织（WHO）定义的不同国家和“地区”的拉沙热流行情况分类（见补充附录C.2）。中间图表展示了我们模型在5公里网格单元水平上估计的每10万人中人畜共患LASV感染的中位年发生率。下方图表展示了我们模型在5公里网格单元水平上估计的人畜共患LASV感染的中位年总数量。
模拟拉沙热疫苗接种活动
我们通过设计六种场景来将疫苗引入人群，这些场景旨在反映关于疫苗库存、管理和效力的现实假设（扩展数据表2）。在所有六种场景中，我们都包括了应急接种，即在拉沙热疫情暴发时，在受影响地区局部部署有限的疫苗库存。在场景2至6中，我们还包括了以大规模、全民参与的形式在3年内推出的预防性接种，主要关注被世界卫生组织（WHO）划定为拉沙热“流行”的地区。
我们模型中包含的15个国家根据美国疾病控制与预防中心（CDC）发布的分类被划分为高流行、中流行或低流行地区，而高流行国家内的地区则根据WHO发布的分类进一步被划分为流行或非流行地区（图1和补充附录C.2）。我们考虑了疫苗效力的两种主要机制：预防感染可防止个体从M. natalensis或其他人类那里感染拉沙病毒（LASV），而预防疾病则可防止已感染的接种者发展为疾病，从而避免门诊咨询、住院、慢性后遗症和死亡。在我们的模拟中，我们预测了仅对疾病有效力为70%或90%的疫苗，以及对感染和疾病均有效力为70%或90%的疫苗的影响。我们没有考虑疫苗接种的其他潜在机制性影响，如降低传染性或改变接种者的行为，因为在估计的人类间LASV传播率较低的情况下，这些因素不太相关。
拉沙热疫苗接种的健康经济影响
所考虑的疫苗接种场景在预期影响上存在显著差异，其中场景4在10年内对拉沙热负担的减少幅度最大（扩展数据图2和表2）。在该场景中，除了在经历本地疫情暴发的地区触发应急接种外，还在WHO划定的流行地区对80%的人口以及西非所有其他地区5%的人口进行了预防性接种。对于一种仅对疾病有效（对感染无影响）且效力为70%的疫苗，在10年间，这一策略平均避免了456,000例（226,400–822,700例）轻度/中度症状病例、19,900例（12,700–28,800例）住院、3,300例（1,100–7,000例）死亡和164,100个（66,700–317,700个）残疾调整生命年（DALY）。在此期间，这一策略还进一步防止了19,800人（12,600–28,500人）和14,200人（9,000–20,500人）分别遭受灾难性或致贫的自费医疗支出，并避免了1.282亿美元（6,720万–2.319亿美元）的社会成本或13亿美元（4.368亿–28亿美元）的统计生命价值（VSL）损失。
其他疫苗接种场景使用的疫苗剂量较少，因此减少的拉沙热健康经济负担也较少。场景3将预防性接种限制在高流行国家，这是导致健康经济效益第二大的场景，包括避免了141,400个（57,600–273,200个）DALY和1.128亿美元（5,920万–2.038亿美元）的社会成本。场景2、5和6在接种个体的选择上差异较大，但最终在整个地区累积的健康经济效益相似，因为每个场景下交付的疫苗总剂量基本相同。相比之下，场景1仅包括应急接种而不包括预防性接种，仅避免了13,700个（5,500–26,800个）DALY和1,030万美元（530万–1,880万美元）的社会成本，因此其整体健康经济效益约为场景4的十分之一。
发现对感染和疾病均有效的疫苗具有适度增加的影响。例如，在场景4中，一种仅对疾病有效力为70%的疫苗避免了2,010万美元（820万–3,900万美元）的DALY价值损失，而当其同时对感染有效力为70%时，则避免了2,710万美元（1,100万–5,250万美元）的损失（表2）。相比之下，一种仅对疾病有效力为90%的疫苗避免了2,580万美元（1,050万–5,010万美元）的DALY价值损失（补充表E.9），其影响与对感染和疾病均有效力为70%的疫苗相似。在最佳情况下，即一种对感染和疾病均有效力为90%的疫苗，场景4避免了多达310万例（240万–370万例）感染、240,100个（97,500–464,900个）DALY（价值2,950万美元（1,200万–5,720万美元））和19亿美元（6.385亿–41亿美元）的VSL损失。
疫苗影响的地理差异主要取决于哪些地区被划定为流行地区，并因此成为疫苗接种的目标（扩展数据图2）。疫苗接种的总体影响在尼日利亚最大，但按每10万人计算的影响在其他流行国家（几内亚、利比里亚和塞拉利昂）最大，因为尼日利亚的人口数量较多，但生活在被划定为流行地区的总人口比例较小。因此，在场景3和4下，到10年时，尼日利亚约16%的总人口以及几内亚、利比里亚和塞拉利昂三国总人口约33%的人接种了疫苗（图2）。对于一种仅对疾病有效力为70%的疫苗，这些场景避免了尼日利亚10.5%的DALY、利比里亚20.3%的DALY、几内亚23.6%的DALY和塞拉利昂28.1%的DALY。对于一种对感染和疾病均有效力为90%的疫苗，这些场景避免了尼日利亚15.3%的DALY、利比里亚29.4%的DALY、几内亚34.1%的DALY和塞拉利昂40.7%的DALY。
疫苗成本阈值
我们使用拉沙热疫苗接种的预期经济效益来计算疫苗成本阈值（TVC）。这可以理解为在特定疫苗接种活动和相应剂量假设（即初始单剂量系列，5年后接种单剂量加强针，10%的剂量损耗）下，使疫苗接种的效益成本比大于1的每剂最大成本。在所有五个预防性接种活动（场景2–6）中，TVC相似，但在应急接种（场景1）中较低（补充表E.12）。根据所考虑的经济视角、评估的疫苗接种活动和疫苗对感染和疾病的效力，估计的TVC范围从0.51美元（0.30–0.80美元）到21.15美元（7.28–43.97美元）不等。从仅考虑医疗成本和货币化DALY的视角来看，TVC最低（均值范围为0.51–0.91美元），但在考虑包括医疗成本和生产力损失在内的所有社会成本以及货币化DALY的视角时，TVC增加了一倍多（1.18–2.20美元），而在考虑医疗成本和VSL时，TVC增加了20倍以上（10.54–21.15美元）。
“拉沙-X”建模
除了对拉沙热的分析外，我们还模拟了“拉沙-X”的出现，这是一种假设的未来LASV变异体，由于其临床严重程度升高和人类间传播倾向增加，具有大流行潜力。在此分析中，我们假设拉沙-X在一次单一的跨种传播事件后出现于人类，其中每个地区出现拉沙-X的概率与该地区发生的所有人畜共患LASV感染估计比例直接成正比。我们假设无论是自然免疫还是疫苗诱导的免疫，对拉沙-X均不提供保护。我们将拉沙-X概念化为具有类似埃博拉的传播特性，并且在基线假设下，其住院风险比拉沙热高10倍。我们使用2013/2016年西非埃博拉疫情的数据来量化拉沙-X的传播参数，结果模拟的拉沙-X疫情持续约2年后消退。随后，我们评估了一系列反应性的100天任务疫苗接种场景，考虑了疫苗启动的不同延迟、疫苗接种率和对感染和疾病的效力程度。最后，与拉沙热一样，我们使用概率决策分析模型来预测拉沙-X的健康和经济负担，以及由于疫苗接种而避免的负担。
表2 | 拉沙疫苗接种预计的10年影响
拉沙-X的预计疾病负担
根据我们的模型假设，拉沙-X的出现导致西非各地爆发性疫情（图3），传播至我们模型中包含的183个地区中的88.3%（63.9%94.0%）（补充图F.1）。总共有170万（230,100420万）例拉沙-X感染，其中尼日利亚的感染病例数最多，其次是尼日尔和加纳（补充表G.1和G.2）。预计的拉沙-X感染疾病负担与高度不确定性相关，这主要由模拟疫情的高度随机性驱动（补充图G.2）。
在我们的基线分析中，拉沙-X导致149,700（19,700~374,400）例住院和24,800（2,400~76,000）例死亡，造成120万（132,500~370万）个残疾调整生命年（DALY），价值1.911亿美元（1,840万~5.752亿美元）。自付治疗费用估计为1.185亿美元（1,220万~3.173亿美元），导致147,400（18,500~372,500）人发生灾难性医疗支出，并使103,100（13,600~254,300）人陷入贫困线以下。拉沙-X还导致更广泛的经济体损失7.372亿美元（5,640万~24亿美元）的生产力，以及101亿美元（6.259亿~341亿美元）的统计生命价值（VSL）损失。在替代情景中，如果拉沙-X感染导致住院的可能性与拉沙病毒（LASV）感染相同或为其十分之一，则健康经济负担的估计值分别低约一个和两个数量级（补充表G.4）。
疫苗接种以减缓拉沙-X的传播
疫苗接种对拉沙-X健康经济负担的影响取决于疫苗接种开始的延迟时间、人群中疫苗接种的覆盖率以及疫苗接种对感染和/或疾病的保护效力（表3）。在我们考虑的最雄心勃勃的疫苗接种情景中，疫苗接种在首次发现拉沙-X住院病例后100天开始，接种速率相当于西非所有国家每年40%的人口。假设疫苗仅对疾病有70%的保护效力，这种疫苗接种情景避免了276,600（38,000755,900）个DALY。然而，与LASV疫苗接种相比，当疫苗对感染和疾病均有效时，其影响超过三倍。对于对感染和疾病均有70%保护效力的疫苗，这种最雄心勃勃的疫苗接种情景避免了120万（201,300270万）例感染和916,400（108,000260万）个DALY，约占拉沙-X造成的DALY负担的74%。以一半速率（每年20%的人口）接种疫苗可避免约55%的拉沙-X造成的DALY，而以低速率（每年2.5%的人口）接种疫苗则仅避免11%的DALY（补充表G.5G.8）。以更高速率提供疫苗的好处超过了更早开始疫苗接种（疫情发现后100天与160天）的好处，而后者又超过了对感染和疾病具有更高保护效力（90%与70%）的疫苗的好处。
图2 | 各国的疫苗接种覆盖率和相应的拉沙热疾病负担减少量差异显著。a，每种疫苗接种情景（x轴）下10年内接种疫苗的总人口比例，并按三个地理层级（y轴）进行汇总。b，通过疫苗接种在10年内避免的拉沙热累计残疾调整生命年（DALY）的比例。影响因疫苗接种情景（x轴）、假设的疫苗保护效力（y轴）和地理位置（各面板）的不同而差异显著。
讨论
据我们所知，这是首项关于拉沙热疾病负担的研究，也是首项预测拉沙热疫苗接种对人群健康和经济影响的研究[15]。我们估计，整个西非每年有210万至340万人感染拉沙病毒（LASV），导致15,000至35,000人住院，1,300至8,300人死亡。这些数字与最近的一项建模研究估计的每年90万至440万人感染LASV[14]，以及其他地方报告的每年5,000人死亡[3,16]相一致。我们进一步估计，拉沙热在10年内导致了200万个残疾调整生命年（DALY）、16亿美元的社会成本和153亿美元的统计生命价值（VSL）损失。我们的模型表明，在尼日利亚、几内亚、利比里亚和塞拉利昂目前被世界卫生组织（WHO）归类为“疫区”的地区预防性接种拉沙疫苗，将能避免这些地区相当大一部分的疾病负担。在我们最广泛的推广情景中，疫苗在3年内覆盖疫区约80%的人群和其他地区5%的人群，假设疫苗对疾病的保护效力为70%，预计将在10年内避免164,000个DALY、1.28亿美元的社会成本和13亿美元的VSL损失。这相当于在尼日利亚16.1%的人口接种疫苗后，拉沙热DALY减少10.5%，在几内亚、利比里亚和塞拉利昂33.3%的人口接种疫苗后，DALY减少24.4%。然而，在相同的推广情景下，如果疫苗对感染和疾病的保护效力均达到90%，则可能避免240,000个DALY、1.88亿美元的社会成本和19亿美元的VSL损失，相当于在尼日利亚拉沙热DALY减少15.3%，在几内亚、利比里亚和塞拉利昂减少35.3%。
在我们的分析中，除尼日利亚、几内亚、利比里亚和塞拉利昂外，拉沙热疫苗接种活动的影响相对较小。这主要是由于这些模拟的疫苗接种活动反映了全球疫苗库存有限（每年<2000万剂），因此分配给目前未被WHO归类为疫区的地区的疫苗数量有限。尽管我们最乐观的疫苗接种情景预计能在疫区（补充图E.4）预防多达190万（62%）例感染，但这些地区仅覆盖西非约4亿人口中的不到10%。然而，我们的模型预测，在几个“非疫区”也存在较高的拉沙热发病率和疾病负担。这与血清流行率数据一致，该数据显示整个地区LASV感染存在大量漏报，特别是在加纳、科特迪瓦、布基纳法索、马里、多哥和贝宁[14,17-19]。拉沙热漏报可能是由于受影响国家监测资源有限、大多数病例症状轻微且非特异性、感染发病率与其他发热疾病（特别是疟疾）的季节性波动重合，以及与感染相关的耻辱感等多种因素共同作用，使得准确估计拉沙热疾病负担成为一大挑战[20]。相反，在一些估计适合传播的地区病例数量较少[21]，这可能反映了真正的疾病负担有限，部分原因是LASV感染流行率的显著时空异质性和M. natalensis的低散布率[22]。
重要的是，要将拉沙热预计的健康经济负担和疫苗接种的影响置于特定情境中考虑，特别是考虑到西非可用于传染病预防的经济资源有限，因此投资拉沙热疫苗接种而非其他干预措施存在机会成本。我们估计，2021年尼日利亚每年每10万人中有48个（95%不确定性区间：19-93）拉沙热DALY。这与之前对多种新发、被忽视和可通过疫苗预防的疾病的估计相比，包括沙眼（2019年尼日利亚每10万人中有22个DALY）、黄热病（25个）、狂犬病（34个）、淋巴丝虫病（54个）、肠道线虫感染（63个）、白喉（80个）和伤寒（93个）[23]。我们还预测，考虑到社会成本和货币化的DALY，预防性接种活动的每剂疫苗总成本（TVC）最高可达2.20美元。一项针对18种常见疫苗的全球成本分析估计，2011年至2020年期间，低收入国家每剂疫苗的成本（包括供应链和服务交付成本）为2.63美元[24]，这表明实现与我们TVC估计相符的每剂疫苗最高价格可能是可行的。然而，任何潜在未来疫苗的实际成本尚不清楚，重要的是要考虑到，目前正在进行临床试验的疫苗有不同的给药方案[11]，并且我们的TVC估计是基于我们的模型假设：即初次接种为单剂，5年后接种加强剂，且疫苗损耗率为10%。在其他条件相同的情况下，如果不需要加强剂或需要两剂初次接种系列的疫苗，预防性接种活动的未贴现TVC估计值将分别大约增加一倍或减少三分之一。
图3 | 拉沙病毒X型（Lassa-X）感染的预计负担及疫苗接种的影响。
a-c，西非地图，显示每个地区：人口数量（a），Lassa-X溢出事件的概率（b）以及整个疫情（约2年）期间Lassa-X感染的平均累计人数（c）。d，e，第二行展示了整个疫情期间Lassa-X感染的中位累计发病率（d）以及未接种疫苗情况下每10万人在整个疫情期间的中位累计发病率（e）。误差条表示四分位距（n=10,000）。f，随机选择的一次疫情模拟中，六个选定国家随时间的Lassa-X感染总人数，其中初始Lassa-X溢出事件发生在尼日尔（红点突出显示在时间0时疫情的初次检测）。线条展示了对感染和疾病具有70%保护效力的疫苗如何影响感染动态，其中线条颜色表示疫苗推出的延迟时间，线条虚线表示疫苗接种率（1年内接种疫苗的人口比例）。g，根据疫苗保护效力（面板）、疫苗接种率（x轴）和疫苗推出延迟时间（颜色），在整个疫情期间和所有国家中，因接种疫苗而避免的平均累计死亡人数。误差条表示四分位距（n=10,000）。yr，年。
表3 | 针对拉沙病毒X型（Lassa-X）的“百日行动”疫苗接种活动预计影响
初次接种系列
任何即将推出的拉沙疫苗在现实世界中的成本效益，不仅取决于其剂量、价格和临床疗效（这些目前尚无估算值），还取决于可用的替代干预措施。新型小分子抗病毒药物和单克隆抗体正处于不同的开发阶段25,26，并可能成为预防重症拉沙热的有望替代方案。我们的研究结果进一步强调了选择视角如何导致对疫苗成本效益得出不同的结论27。例如，在考虑统计生命价值（value of a statistical life，VSL）而非社会成本和货币化的残疾调整生命年（disability-adjusted life years，DALYs）时，总疫苗成本（total vaccine costs，TVCs）大约高出一个数量级，从每剂2.20美元增至21.15美元。这种差异与一项健康风险估值的比较分析结果一致，该分析强调在使用VSL时TVC估算值最高28。尽管我们对疫苗避免的DALYs、社会成本和损失的VSL的估算可相互补充，为确定优先事项和决策提供依据29，但在比较和可能结合不同的经济指标（以及因此产生的视角）时需要谨慎。特别是，VSL所固有的价值可能同时包含了经济生产力和与健康相关的生活质量，因此必须独立于生产力损失和货币化生命年来考虑VSL。最终，要确定疫苗在流行地区的全部价值，需要各利益相关方持续参与和确定优先事项30，并可能受益于考虑疫苗接种更广泛的宏观经济影响，而这些影响未包含在我们的分析中31。然而，即使某种特定疫苗被当地利益相关方确定为优先事项，并且根据特定情境的支付意愿阈值和适当视角预测其具有成本效益，也只有当疫苗接种负担得起时（即有足够的经济资源来覆盖疫苗项目成本）才能进行投资。
当前投资拉沙疫苗接种的一大潜在益处是，提高迅速开发和部署针对未来具有大流行潜力的拉沙病毒（Lassa virus，LASV）变异株的疫苗的准备就绪状态。2019冠状病毒病（COVID-19）大流行表明，先前关于冠状病毒和基因疫苗技术的研究为研究人员在2020年初开发COVID-19疫苗提供了重要的先发优势（参见文献32）。在此背景下，我们预测了针对一种假想的新型具有大流行潜力的LASV变异株（称为“拉沙病毒X型”，Lassa-X）出现而开展的雄心勃勃的疫苗接种活动的影响。尽管无法预测“拉沙病毒X型”是否会进化以及它将具有哪些特征，但这一建模代表了其出现和传播的一种可能情景，平均而言，在大约2年内将导致170万例感染、15万例住院和2.5万例死亡，造成120万个DALYs、11亿美元的社会成本和1010亿美元的VSL损失。我们估计，一种对感染和疾病具有70%保护效力的疫苗，若从首例病例检出后100天开始接种，假设每年接种约1000万剂，可避免拉沙病毒X型约十分之一的健康经济负担；若每年接种1.6亿剂，则可避免高达四分之三的健康经济负担。这种雄心勃勃的疫苗接种情景符合“百日行动”13的既定目标，代表了全球为迅速应对新兴大流行威胁而做出的广泛努力。与LASV相比，由于间接疫苗保护成功地减缓了拉沙病毒X型爆炸性的疫情动态，因此针对拉沙病毒X型的疫苗接种在阻断感染和疾病方面的影响超过了三倍。
本研究存在几个局限性。首先，我们对拉沙热负担的预测基于近期对溢出风险和病毒传播性的估计，但未考虑这些参数随时间演变的潜在可能性，例如由于气候变化预计产生的影响22。第二，我们的模型似乎高估了发病率季节性波动的幅度，这可能不会使感染总数产生偏差，而是使感染随时间分布的方式产生偏差。尽管在旱季拉沙热风险增加已得到充分观察，包括在尼日利亚估计的风险增加了五倍33，但2019/2020年雨季在利比里亚发生的大规模疫情表明，LASV全年都在传播34。第三，我们假设既往感染过的人不会发生LASV血清阳性转阴，因此模型可能低估了每年发生的感染数量。然而，通过使感染-住院比例符合来自尼日利亚的医院病例数据，限制了模型结果对这一假设的敏感性。第四，我们对拉沙病毒X型经济后果的评估较为保守，因为我们没有考虑病例向西非以外地区输出的情况，也没有考虑如此大规模疫情可能产生的外部性，包括对旅游业和贸易的负面影响，以及医疗保健服务的过度饱和和潜在崩溃。第五，由于在几个流行地区报告称医务工作者和一般人群对拉沙热的了解不足35,36，因此疫苗接种活动带来的认识提高可能产生我们分析中未考虑的外部效益，包括采取预防感染行为和及时寻求医疗护理。相反，对拉沙热了解不足可能会限制疫苗的接种率，从而对实现本文考虑的疫苗覆盖率目标构成挑战。
最后，对于LASV和拉沙病毒X型，我们没有按性别或年龄对感染、住院或死亡的风险进行分层，并且假设每个国家的感染者在年龄、性别、就业和收入方面代表一般人群。来自塞拉利昂的血清流行病学数据显示，LASV抗体与年龄、性别或职业之间无明显关联37，而来自塞拉利昂和尼日利亚住院患者的研究显示，年龄与死亡率之间存在相互矛盾的关系3,38,39。正在进行的前瞻性流行病学队列研究（如正在进行的Enable项目）将有助于更好地描述拉沙热的流行病学特征，包括疾病谱、血清阳性转阴的程度以及感染和疾病的风险因素，进而为未来的建模、疫苗试验设计和干预投资提供信息40。特别是，更好地量化被认为感染风险高（例如医务工作者）和重症风险高（例如孕妇）的群体的风险，将有助于制定有针对性的疫苗接种策略，这些策略可能比本分析中考虑的全民接种活动更具成本效益。尽管如此，最近的一项利益相关方调查强调，西非拉沙热专家偏好的疫苗接种策略与本文考虑的疫苗情景一致，即在大范围高风险地区开展大规模、主动性的接种活动，为广泛人群接种疫苗，相应的需求预测高达1亿剂41。
结论
我们的分析表明，针对已知的拉沙热热点地区开展疫苗接种活动将有助于减轻该疾病造成的巨大健康经济负担。然而，要将疫苗接种扩展到世界卫生组织划定的“流行”地区之外，对于预防目前在非流行邻近地区估计发生的巨大疾病负担将是必要的。亟需改善监测工作，以更好地描述西非拉沙热的流行病学特征，从而有助于设计疫苗接种活动，通过更好地针对那些感染和重症结局风险最高的人群，最大限度地提高人群健康水平。在假想的一种新型高致病性大流行变异株出现并对该地区造成毁灭性打击的情况下，我们的模型还表明，“百日行动”的雄心勃勃的疫苗接种目标可能产生重大影响，帮助预防高达四分之三的相关健康经济负担。这种变异株进化的可能性极难预测，但如果现在投资拉沙疫苗接种能够在出现与拉沙病毒相关的大流行病毒时促进更快速的疫苗应对，那么仍将具有巨大的额外健康经济价值。
