肠道菌群在脑小血管病相关认知障碍中的研究进展

文摘 2024-12-31 17:00 湖北

【引用本文】冯一苇,郑璐.肠道菌群在脑小血管病相关认知障碍中的研究进展[J].临床内科杂志,2024,41(12):809-813.DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2024.12.004

【作者】冯一苇郑璐

【作者单位】510630 广州, 中山大学附属第三医院神经内科

【基金项目】国家自然科学基金资助项目(82101402)

【关键词】脑小血管病; 认知障碍; 肠道微生物群; 脑肠轴

摘要

脑小血管病(CSVD)是一种广泛影响大脑的慢性重大疾病,其与认知障碍密切相关。在严重的人口老龄化背景下,CSVD给家庭和社会带来了沉重的疾病负担和经济压力。近年来,越来越多的研究发现肠道菌群在CSVD的发生与发展中起着关键作用。肠道菌群通过影响免疫炎症反应、血脑屏障的通透性及神经递质等途径,在CSVD相关认知障碍中发挥着重要作用。本文将介绍肠道菌群与CSVD及其相关认知障碍的最新研究进展,为CSVD的治疗提供更多的思路。

脑小血管病(CSVD)是由多种因素影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、小静脉及微静脉,引发的一系列临床、影像和病理综合征。这些改变不仅损害大脑白质的结构完整性,还会影响灰质的功能连接,从而影响认知功能。CSVD被认为是导致认知障碍的主要原因之一。近年研究结果表明,肠道菌群与CSVD的发展密切相关^[1-12]。肠道菌群可能通过调节全身炎症反应、维持血脑屏障的完整性及促进血管健康等途径,在CSVD相关认知障碍中发挥重要作用。

2010年,意大利学者Pantoni根据病因将CSVD分为六大类^[13]:(1)小动脉硬化性CSVD(aCSVD),即与年龄和血管危险因素相关的CSVD;(2)散发性或遗传性脑淀粉样血管病(CAA);(3)其他遗传性CSVD;(4)炎症或免疫介导的CSVD;(5)静脉胶原化CSVD;(6)其他病因引起的CSVD。本文主要探讨肠道菌群对aCSVD、CAA及遗传性CSVD的影响。

一

肠道菌群和脑肠轴

肠道菌群是指生活在消化道内的各种微生物群体,主要包括细菌、病毒、真菌等,肠道菌群在结肠内种类和数量最为丰富。肠道菌群在人体的消化、代谢、免疫调节及维持宿主健康中起着重要作用^[14]。近年的研究表明肠道菌群不仅影响局部肠道健康,还通过脑肠轴与中枢神经系统相互作用^[15]。脑肠轴是指肠道与大脑之间的双向交流网络,主要包括免疫系统及代谢途径、神经通路(如迷走神经)、内分泌系统(如肠道激素)等^[16-18]。肠道菌群通过影响免疫炎症反应、血脑屏障的通透性及调节神经递质,进而影响大脑的功能与健康^[11]。肠道菌群通过脑肠轴机制在多种神经精神疾病中发挥作用,如抑郁症、阿尔茨海默病(AD)及CSVD^[19-20]。

二

肠道菌群在aCSVD中的作用

aCSVD的主要病理变化包括血管壁增厚、管腔狭窄、血管内皮功能障碍及血栓形成,进而影响脑组织的血液供应^[21]。临床表现可能不明显,患者早期常呈现无症状性脑白质病变或微小腔隙性脑梗死,随着病情进展,患者可能会出现轻度认知障碍、步态不稳、情绪不稳等症状。在影像学检查中,aCSVD通常表现为脑白质高信号(WMH)、腔隙性脑梗死和微出血等特征^[22]。

健康的肠道微生物群维持着有益菌、致病菌和中性菌平衡,而菌群失调则导致有害菌过度生长并抑制有益菌。在aCSVD患者中,失调表现为有害菌[如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)和普雷沃氏菌科(Prevotellaceae)]的增加及有益菌[如普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)和双歧杆菌(Bifidobacterium)]的减少。这种失衡造成促炎性代谢物增多和抗炎性物质减少^[21]。本团队研究发现,aCSVD组患者的肠道菌群结构与健康对照组显著不同,特别是有益菌普拉梭菌和肠道罗斯拜瑞氏菌(Roseburia intestinalis)的丰度减小,而有害菌拟杆菌门(Bacteroidetes)和变形菌门(Proteobacteria)丰度增多^[23]。

不同的肠道微生物代谢物在脑血管疾病的发生与进展中扮演不同角色。短链脂肪酸(SCFAs,包括乙酸、丙酸、丁酸等)是肠道微生物代谢的重要产物,其可通过与免疫细胞表面的受体[如G蛋白偶联受体(GPR)43和GPR41]结合,抑制促炎性免疫细胞的活化并促进抗炎性细胞的生成^[24]。在aCSVD患者中,肠道菌群失衡导致SCFAs的生成减少,抗炎性免疫反应减弱,促炎细胞因子水平相对增加,这种慢性炎症状态可能进一步损害神经功能,影响认知能力。肠道中产生丁酸的菌群,如假丁酸弧菌属(Pseudobutyrivibrio)和瘤胃球菌属(Ruminococcus),与较少的WMH和骨架化平均扩散率峰值宽度(PSMD)密切相关^[25]。丁酸在肠道外也能通过血脑屏障影响中枢神经系统,降低神经炎症反应并增强血脑屏障的完整性,可能在减少CSVD病变的发生与发展中发挥关键作用^[26]。另有研究通过建立单侧颈总动脉永久闭塞的小鼠模型模拟血管性痴呆,发现丁酸梭菌(Clostridium butyricum)能够激脑源性神经营养因子磷脂酰肌醇信号通路(BDNF-PI3K/Akt信号通路),进而影响与该通路相关的蛋白水平,最终减少神经元凋亡^[27]。丁酸梭菌代谢产生的丁酸盐也可以调节肠道微生物群,增加粪便和大脑中丁酸盐浓度,从而展现出神经保护作用^[28]。此外,普雷沃氏菌属(Prevotella)通过其对碳水化合物的有效代谢,参与宿主能量供给,并通过产生SCFAs来调节脂肪酸合成通路,与认知功能改善密切相关,特别是在执行功能和处理速度方面^[1]。而部分代谢产物却加重aCSVD进程,如苯乙酸酰胺(PAGln)是由肠道菌群将苯丙氨酸代谢生成的产物,其通过激活血小板上的α₂A和β₂肾上腺素受体,增加血小板聚集,促进血栓形成^[29]。此外,PAGln还可能通过增强炎症反应间接促进血小板聚集,并释放促炎细胞因子[如IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α],加速动脉粥样硬化,进一步破坏血脑屏障^[29]。厚壁菌门(Firmicutes)可将膳食中的胆碱、磷脂和肉碱代谢为三甲胺,并进一步转化为三甲胺-N-氧化物(TMAO)^[30]。TMAO增强血小板对诱导剂(如ADP和胶原蛋白)的敏感性,增加血小板内钙离子浓度,促进血小板活化和聚集,这一过程在脑小血管中尤为重要,因为微血栓形成会直接损伤小血管结构,增加微血管病变的风险^[29]。

肠道菌群在调节宿主免疫系统中至关重要,尤其是通过维持肠道屏障的完整性和诱导调节性T细胞(Tregs)来保持免疫平衡。革兰氏阴性菌产生的内毒素脂多糖(LPS)可渗透到肠道固有层和肠系膜淋巴结,激活免疫细胞并释放促炎因子,进而导致肠道屏障和血脑屏障的功能损害^[31]。LPS进入循环后可激活巨噬细胞等免疫细胞,与Toll样受体4(TLR4)结合,引发系统性炎症,进一步加剧慢性炎症状态,释放促炎细胞因子(如IL-1β、TNF-α和IL-6),这些因子通过血液到达大脑,破坏血脑屏障,导致神经炎症并损害认知功能^[23,28]。在脑血管病患者中,肠道菌群失衡可能增加肠道通透性,使肠道中有害菌群的代谢产物更易进入血液并激活全身炎症反应^[32-33]。此外,在肥胖患者中肠道菌群失衡导致拟杆菌和震颤杆菌(Oscillibacter)等革兰氏阴性菌增多,产出大量LPS并通过损害肠道紧密连接蛋白[如连蛋白(Zonulin)-1]提高肠道通透性^[34]。

肠道菌群还参与多种神经递质的生成与调节,如γ-氨基丁酸(GABA)、5-羟色胺(5-HT)、多巴胺和去甲肾上腺素等,这些神经递质在中枢神经系统中参与调节情绪、记忆和认知功能。肠道中的乳酸菌(Lactic acid bacteria)能生成GABA,其神经功能障碍可导致神经退行性疾病加重及aCSVD^[35-36]。肠微生物群中的大肠埃希菌(Escherichia coli)和肠球菌(Enterococcus)还通过色氨酸代谢途径调节5-HT的产生,肠道菌群失衡还可能导致5-HT生成减少^[36]。色氨酸代谢途径中的犬尿酸失调与认知障碍的发展密切相关^[37]。

此外,肠道菌群通过脑肠轴与大脑进行沟通,其中迷走神经扮演重要角色。肠道中的神经递质和代谢产物能够通过迷走神经将信号传递至大脑,进而影响中枢神经系统的功能。乳酸菌和双歧杆菌产生的GABA和SCFAs可激活迷走神经的感受器,从而调节脑内神经递质的水平,并通过影响神经炎症和突触可塑性,来调节aCSVD患者的认知功能。肠道菌群还通过内分泌途径影响下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴^[38-39]。菌群失衡可能激活HPA轴,导致促肾上腺皮质激素的释放,从而提高皮质醇水平。长期高水平的皮质醇与慢性压力和神经炎症相关,可能会损害aCSVD患者的认知功能,尤其在记忆和执行功能方面表现明显^[12]。益生菌如乳酸菌和双歧杆菌能抑制HPA轴的过度激活,减轻应激反应,降低皮质醇的生成,从而有助于改善认知功能^[38]。

三

肠道菌群与CAA

CAA在临床上常以反复出现的脑叶出血、认知障碍为特征表现,在老年人群中多见。CAA是一种以淀粉样蛋白[β-淀粉样蛋白(Aβ)]异常沉积于皮质、皮质下及软脑膜小动脉为主要病理特点的CSVD。Aβ的沉积包括Aβ的产生和清除的不平衡及血管壁内源性的Aβ产物聚集^[40]。

肠道是Aβ的重要来源之一。Sun等^[41]通过将Aβ注入小鼠的胃肠道,发现淀粉样蛋白能够在肠道神经系统中传播,并最终沉积到大脑,后续实验小鼠中出现胃肠道功能障碍和神经认知功能减退,这支持了淀粉样蛋白可能最早在胃肠道出现并迁移至大脑的假说。既往关于AD的研究认为,AD患者的肠道菌群整体多样性显著降低,尤其是有益菌的种类和丰度减少。产生SCFAs的有益菌株减少,如双歧杆菌和乳杆菌(Lactobacillus),可能导致Aβ的病理沉积增多^[42]。在SCFAs中,丁酸和戊酸能够减少Aβ40单体转化为Aβ原纤维,而丙酸和戊酸则抑制Aβ40的寡聚化^[43]。此外,丁酸对于维持血脑屏障的完整性和抗炎功能至关重要。有益菌的减少导致保护性代谢产物的减少,从而加剧神经炎症反应和血管损伤。与此同时,促炎菌群,如革兰氏阴性菌假单胞菌门和肠杆菌在CAA患者的肠道中丰度增加^[40]。

革兰氏阴性杆菌产生的细胞外淀粉样蛋白与AD中的致病淀粉样蛋白结构相似,能够促进Aβ肽的错误折叠和聚集,通过脑肠轴传播,激活小胶质细胞,诱发炎症并促进神经元中的Aβ产生^[44]。过去的研究发现,AD患者的脑白质中LPS和大肠埃希菌的表达水平显著升高,LPS与淀粉样斑块中的Aβ₁-40/42及患者脑血管周围的Aβ₁-40/42共定位^[45]。这些结果均表明,革兰氏阴性细菌分子与Aβ沉积相关,且大肠埃希菌的内毒素可能增加Aβ原纤维的形成^[46]。

既往研究在CAA模型小鼠中发现,肠道菌群在CAA早期多样性就显著减少,而肠道菌群失调的发生可能通过激活免疫反应来加速CAA的发展,并可能导致外周和中枢神经系统炎症持续增加^[10]。另有学者通过粪便微生物群移植实验,将具有CAA症状小鼠的肠道菌群移植到年轻的野生型小鼠体内,发现接受肠道菌群移植的小鼠大脑中同样出现了活化的B细胞,显示肠道菌群失调直接影响大脑中B细胞的活化^[8]。该研究特别关注在大脑中表达CD11b的B细胞,这些细胞数量在症状性CAA小鼠中显著增加,提示B细胞的活化可能在CAA的病理发展中发挥重要作用,并可能进一步加重大脑中的淀粉样蛋白沉积。Blixt等^[9]研究了CAA与肠道微生物群之间的关系,发现CAA模型小鼠在卒中后出现了运动和认知功能的明显下降。这些小鼠的肠道微生物群发生了病理性变化,特别是在厚壁菌门与拟杆菌门的比例上出现了显著变化。促炎菌群的增加与全身促炎细胞因子(如IL-6和TNF-α)水平的升高密切相关,这些促炎细胞因子可通过血脑屏障进一步加剧CSVD病变。

四

肠道菌群与遗传性CSVD

常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)是最为常见的一种遗传性CSVD,由NOTCH3基因的突变引起^[47]。CADASIL的特征包括中风、偏头痛、认知障碍、精神问题及渐进性痴呆。该病的发病机制与小血管的结构和功能异常有关,特别是由于血管平滑肌细胞中的颗粒状沉积物堆积而导致的血管壁变性^[7]。该病通常在患者30～50岁之间开始显现症状,经过多次小中风后,认知功能可能逐渐下降,最终发展为全面性痴呆^[48]。

本团队研究发现,CADASIL组患者的肠道微生物群落结构与健康对照组存在显著差异。具体而言,某些细菌的丰度在患者肠道中显著增加,包括惰性真杆菌(Eubacterium siraeum)、变形梭杆菌(Fusobacterium varium)和埃氏巨型球菌(Megasphaera elsdenii)^[24]。此外,CADASIL患者的肠道微生物中有6种细菌属的丰度显著上升,这些细菌包括与炎症和免疫调节相关的毛螺旋菌(Lachnospira)、恶臭杆菌属(Odoribacter)、微单胞菌属(Parvimonas),以及属于巴恩斯氏菌科(Barnesiellaceae)和毛螺旋菌科(Lachnospiraceae)的未分类属。同时,巨型球菌属(Megasphaera)和氨基酸球菌属(Acidaminococcus)的丰度显著降低。在有缺血性脑卒中病史的CADASIL患者中,考拉杆菌属(Phascolarctobacterium)和帕拉普氏菌属(Paraprevotella)的丰度也明显减少。通过分析肠道和血清代谢产物,发现肠道菌群代谢生成的硫胺素(维生素B1)和核黄素(维生素B2)的水平显著降低。硫胺素缺乏可能导致能量代谢障碍,从而加重与CADASIL相关的神经退行性病变。此外,硫胺素的减少也会影响血管健康,使CADASIL患者更易发生缺血性事件。血清和粪便中的代谢物分析结果显示,CADASIL患者的胆汁酸(如甘胆酸)水平显著降低,而这些代谢物在调节脂肪代谢和胆固醇水平方面至关重要^[5]。研究还指出,某些菌属(如恶臭杆菌)的丰度增加与脂质代谢存在一定关联。此外,TMAO与动脉粥样硬化性疾病相关,这类代谢物可能在CADASIL患者中加剧血管病变。通过影响脂质代谢和氧化应激等相关途径,肠道菌群可能进一步加重血管内皮功能障碍,从而促使CADASIL的血管性病变加重。

在CADASIL患者的血清中,促炎细胞因子(如IL-1β和IL-6)水平显著升高,并且这些促炎细胞因子水平与肠道中特定细菌变梭杆菌的丰度呈正相关^[24]。变梭杆菌能够在体外通过激活巨噬细胞内的非经典炎性小体通路[半胱氨酸活化酶(caspase)-8依赖性],诱导细胞焦亡,并显著增加IL-1β的分泌水平。患者肠道中的多种细菌毒性因子显著增多,导致肠道屏障功能下降,使得细菌及其代谢产物更易进入血液循环,从而加剧CADASIL患者的血管损伤和炎症反应。此外,CADASIL患者的肠道菌群可能通过免疫调节和炎症反应途径影响疾病的发生与进展^[25]。研究表明,拉克诺嗪菌家族中的细菌能够促进T细胞调节因子的分化,刺激转化生长因子(TGF)-β和IL-10的产生,这些细胞因子在自身免疫疾病中发挥抑制炎症的作用^[49]。然而,CADASIL的病理特征中可能存在TGF-β信号通路的失调^[50-51],因此拉克诺嗪菌的增多可能在一定程度上影响CADASIL的免疫反应。

在CADASIL患者中,肠道菌群代谢产生的谷氨酸增加,同时与GABA降解相关的代谢途径显著增加^[5]。这种变化导致患者体内谷氨酸与GABA之间的不平衡,从而干扰了中枢神经系统中的兴奋与抑制平衡^[52-53]。神经递质调节的失衡在CADASIL的神经症状中发挥重要作用,加重患者的认知功能损害。此外,谷氨酸代谢相关的肠道细菌(如艾尔斯登氏巨球菌和西拉氏真杆菌)的丰度增加,可能通过增强GABA的降解途径间接影响神经递质的平衡。其他研究也表明,缺乏GABA的代谢菌群可能导致神经元兴奋性增加,从而使得CADASIL患者更易出现与情绪和行为相关的症状^[5]。

五

结语

肠道菌群在CSVD相关认知障碍中的作用日益受到重视。随着对脑肠轴机制的理解不断深入,研究发现肠道菌群的组成和功能变化与CSVD的发病机制密切相关^[1,3,12,29]。但目前研究尚未能分析具体肠道菌群对CSVD相关认知障碍病理生理过程的影响,未来的研究应进一步探讨特定菌群及代谢产物与CSVD相关认知障碍之间的关系,识别其潜在的生物标志物及干预靶点。此外,临床试验需验证肠道菌群调节及菌群移植在改善认知障碍方面的疗效。这将为考虑肠道菌群作为CSVD认知障碍防治的新策略提供新的视角。

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《临床内科杂志》是由湖北省卫健委主管、湖北省医学会主办、面向全国的内科学类综合性学术期刊，是“中国科技核心期刊”及“中国科技论文统计源期刊”，并被多家数据库收录，以报道内科各专业领先的科研成果和临床诊疗经验为重点，内容紧密结合内科临床实践。