【引用本文】许湘,马也,蒋青伟,徐强,游燕,徐天铭.十二指肠神经内分泌肿瘤的临床特点及预后分析[J]. 临床内科杂志,2024,41(7):460-463.Doi: 10.3969/j.issn.1001-9057.2024.07.006【作者单位】100730 北京,中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院消化内科(许湘、马也、蒋青伟、徐天铭),基本外科(徐强),病理科(游燕)【基金项目】中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2021-I2M-1-003);大学生创新训练项目(2024dcxm055)【关键词】神经内分泌肿瘤; 十二指肠肿瘤; 临床病理特点; 预后因素目的 探索十二指肠神经内分泌肿瘤(D-NEN)的临床特点和预后相关因素。方法 回顾性纳入2017年1月~2023年6月于我院住院的D-NEN患者,分析其临床特点、辅助检查结果、病理特征、免疫组化结果、治疗方式及预后情况。采用单因素及多因素cox回归分析评估影响D-NEN不良预后的因素。结果 38例D-NEN患者病理分级均为G1或G2级,临床分期Ⅰ~Ⅳ期分别为13例、9例、9例和7例。中位随访33.0(13.0,55.0)个月,随访期间2例患者死亡,8例出现复发或转移。单因素cox回归分析结果提示肝脏转移和系统免疫炎症指数(SII)≥435.5均与D-NEN患者不良预后相关(P<0.05),多因素cox回归分析结果提示高SII(≥435.5)是D-NEN患者不良预后的独立预测因素(P<0.05)。结论 D-NEN临床病理特点异质性高,SII可能是其潜在的预后预测指标。神经内分泌肿瘤(NEN)是一类起源于具有神经内分泌标志物的干细胞,能够产生生物活性胺和(或)多肽类激素的肿瘤,NEN可发生于全身各处,以肺脏及消化系统最为常见[1]。十二指肠NEN(D-NEN)约占消化道NEN的2%,占所有十二指肠肿瘤的1%~3%[2]。D-NEN异质性高,可表现为功能性和无功能性肿瘤,不同亚型间预后差异大[3]。曾有研究发现患者年龄大和肿瘤位于壶腹周围提示预后较差,但肿瘤体积、临床分期、有无远处转移等与患者的预后关系尚且存在争议,有待进一步研究[3-5]。慢性炎症可加快肠内分泌细胞的增生和癌变,NEN也可进一步加剧慢性炎症的发生[6]。近年来,多项研究发现了中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和系统免疫炎症指数(SII)等系统性炎症指标在多种癌症预后上的重要预测作用[7],然而,这些标志物与NEN的预后关系并不明确。因此,本文收集单中心D-NEN患者的临床特点和长期预后情况,并分析与长期预后相关的因素,为D-NEN的临床诊治及预后评估提供依据。
1.对象
回顾性纳入2017年1月~2023年6月我院诊断为D-NEN的住院患者38例,其中男17例、女21例,年龄32~75岁,平均年龄(54.8±10.9)岁。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)活检或手术病理检查结果经我院2名有经验的病理医师联合确诊为D-NEN[8]。排除标准:(1)临床资料不完整;(2)拒绝随访或随访时间<3个月。本研究经我院伦理委员会审核批准(I-24PJ0985)。
2.方法
收集患者的一般临床资料与实验室检查结果,包括年龄、性别、临床症状、D-NEN类型、好发部位、病灶直径、临床分期、肿瘤转移情况、病理分级、中性粒细胞(Neu)计数、淋巴细胞(LYM)计数、PLT计数、内镜、影像学、病理检查及免疫组化结果、治疗方式、预后情况。计算NLR和SII,SII=PLT计数(×109/L)×Neu计数(×109/L)/LYM计数(×109/L)[6]。病理分级采用2019年《WHO消化系统肿瘤分类标准(第五版)》[9]。临床分期依据第八版美国癌症联合委员会(AJCC)分期系统的TNM分期[10]。
3.统计学处理
应用R软件(4.2.2)进行数据分析。符合正态分布的计量资料用表示,不符合正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示;计数资料以例数和百分比表示。绘制Kaplan-Meier生存曲线。采用单因素及多因素cox回归分析评估影响D-NEN患者不良预后的因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。
1.临床特点
38例患者中,最常见临床症状为腹痛(16例,42.1%)、体重下降(13例,34.2%)、反酸(11例,29.0%)、腹泻(10例,26.3%)、腹胀(10例,26.3%),其他症状还包括恶心、呕吐、纳差、排便习惯改变、早饱等,部分患者(7例,18.4%)无明显临床表现。38例患者中,无功能性D-NEN 28例;功能性D-NEN 10例,均为胃泌素瘤(26.3%)。35例患者为散发D-NEN,3例为多发性内分泌腺瘤1型。D-NEN最好发于十二指肠降部(21例),其中壶腹周围9例;球部和水平部分别有16例和1例。患者病灶平均直径为(1.3±1.0)cm,其中25例直径>1cm,9例直径>2cm。D-NEN临床分期以Ⅰ期为主(13例,34.21%),Ⅱ~Ⅳ期依次为9例(23.68%)、9例(23.68%)和7例(18.42%)。15例患者出现肿瘤转移,其中淋巴结转移9例,均为N1;远处转移5例(肝脏转移4例,腹膜后转移1例);淋巴结及肝脏转移1例。
2.辅助检查结果
患者治疗前中位NLR、SII分别为1.9(1.6,2.5)和435.5(285.3,621.4)。检出阳性率:胃镜(86.5%,32/37)、CT(60.0%,18/30)、生长抑素受体显像(SRI,40.0%,8/20)、超声内镜(EUS,89.5%,17/19)、MRI(87.5%,7/8)、18氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层成像(18F-FDG PET/CT,100%,3/3)。在CT上,直径较小[(0.8±0.5)cm]D-NEN检出率低,较大者[(1.7±0.9)cm]表现为肠腔局部增厚或软组织密度结节;MRI常表现为等/长T1长T2信号类圆形影;SRI表现为生长抑素受体高表达灶。其中3例行18F-FDG PET/CT患者肿瘤体积相对较大[(2.1±0.6)cm]、分级较高(均为G2级)。D-NEN患者内镜下多表现为单病灶半圆形隆起,起源于黏膜或黏膜下层的低/中低回声病变,边界清楚。
3.病理特征和免疫组化结果
本队列D-NEN均为十二指肠神经内分泌瘤(D-NET),包括G1级21例和G2级17例。免疫组化方面,除嗜铬粒蛋白A(CgA,100.0%,38/38)和突触素(Syn,94.6%,35/37)外,其他阳性率较高的免疫组化标记物包括神经细胞黏附分子(NCAM/CD56,91.7%,22/24)、多细胞角蛋白(AE1/AE3,100%,21/21)、α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁蛋白(ATRX,100%,9/9)和2型生长抑素受体(SSTR2,70%,7/10)。
4.治疗方式
入组患者治疗方式包括外科手术(22例)、内镜切除治疗(11例)、药物治疗(4例)和长期随访观察(1例)。药物治疗包括奥曲肽3例和依维莫司1例。内镜切除治疗包括行内镜下切除术(EMR)5例和内镜黏膜下剥离术(ESD)6例。
5.预后情况
本研究中位随访时间为33.0(13.0,55.0)个月,总体Kaplan-Meier无进展生存曲线见图1。随访期间,10例患者出现疾病进展,包括2例死亡,8例复发或转移。单因素cox回归分析结果显示,肝脏转移和SII≥435.5均与D-NEN患者不良预后相关(P<0.05),见表1。多因素cox回归分析结果显示高SII(≥435.5)是D-NEN患者不良预后的独立预测因素(HR:8.57,95%CI 1.00~73.16,P<0.05),肿瘤直径>1cm(HR:1.36,95%CI 0.19~9.86,P=0.76)、肝脏转移(HR:1.93,95%CI 0.29~12.89,P=0.50)与D-NEN的预后无相关性。
研究显示,约90%的D-NEN患者为无明显症状的无功能性肿瘤,多为体检偶然发现,仅10%患者存在症状,表现为Zollinger-Ellison综合征和类癌综合征等[11]。本研究中多数D-NEN患者存在非特异性的临床表现,如腹痛、反酸等,26.3%为胃泌素瘤患者,该比例较国外研究略高,考虑可能原因:(1)一是纳入的患者例数较少,且D-NEN异质性较高,存在偏倚;(2)均为住院患者,病情相对门诊患者较重,且功能性肿瘤比例较高,激素的分泌更易诱发一系列临床症状。
CT作为常规影像学手段广泛用于肿瘤检出及转移灶筛查。本研究D-NEN患者CT检出阳性率约60%,可能与D-NEN病灶直径较小有关。近年来随着内镜技术发展,消化内镜在直径<1cm病灶检出方面更有优势,此次入组患者中消化内镜检出阳性率为86.5%。此外,病理学是诊断D-NEN的金标准,患者往往需要行消化内镜对病灶进行活检,对直径<1cm、无功能、非壶腹区、G1/G2级、无淋巴结和远处转移的D-NEN病灶推荐内镜下切除及随访,故消化内镜在D-NEN诊治中起着重要的作用[11-12]。意大利的一项研究显示,CT和SRI等检查易低估D-NEN患者的临床分期,建议对肿瘤使用EUS分期[13]。且在评估NEN可否内镜切除时,EUS的敏感度高达94%[14]。因此,对有条件的患者,建议行EUS协助评估病灶起源部位、侵犯深度和转移情况,同时评估十二指肠厚度,降低出血、穿孔等内镜操作相关并发症,制定合适的治疗方案[12]。
CgA被认为是NEN最具有临床价值的生物标志物,其血浆中的水平与肿瘤直径和患者预后相关[15]。Syn是一种位于细胞膜上的糖蛋白,广泛分布于神经元和神经内分泌细胞中[16]。有研究显示,Syn和CgA在分化较好的胃肠胰神经内分泌瘤(GEP-NET)中均广泛表达,而分化较差的肿瘤可保持Syn阳性而失去CgA表达[17]。需要强调的是,如仅出现Syn阳性,应进一步完善胰岛素瘤相关蛋白1(INSM1)染色,以区分部分实性假乳头状瘤和肾上腺来源肿瘤[8]。CD56位于细胞膜上,参与细胞黏附功能,可存在于神经内分泌细胞及多种正常及肿瘤细胞中,病理学阳性往往提示NEN神经系统来源[16]。ATRX作为一种核蛋白,可调节染色质重构并参与维持基因稳定[18]。高级别胰腺NEN常伴随CD56和ATRX缺失,提示肿瘤侵袭性高及预后差[18-19]。组织病理学方面,本研究中D-NEN患者CD56和ATRX阳性表达比例较高,推测可能大部分肿瘤侵袭性不强、预后较好,但二者与D-NEN疾病演变的关系尚不明确,有待后续进一步研究。
由于D-NEN较为罕见,仅有少量文献报道了其长期预后。意大利一项多中心研究随访了108例D-NEN患者,结果显示中位随访时间为76个月,中位无进展生存期为170个月,随访期间约18.5%患者死亡[3]。Burke等[20]的研究发现,平均随访时间为65个月,21%(16/77)和4%(3/77)D-NEN患者发生转移和死亡。对直径≤1cm的病灶,中位随访时间为27个月时93.3%(28/30)D-NEN患者病灶未观察到明显体积增长[21]。本研究中3年累计无进展生存率与既往文献报道(80%~86%)相近[4,22]。
本研究中单因素cox回归分析结果发现肝脏转移和SII≥435.5均与D-NEN不良预后相关,多因素cox回归分析结果显示高SII是D-NEN患者不良预后的独立预测因素。既往文献也报道了肝脏转移与D-NEN患者疾病进展和死亡的相关性[5,22]。部分研究认为肿瘤直径>1cm的D-NEN患者病灶切除后复发率较高[23],但也有研究发现肿瘤大小与预后之间无明确相关性[3]。本研究未发现肿瘤大小与D-NEN预后方面存在明显相关性,可能与D-NEN异质性较强、患者数量较少等因素相关。
目前已有越来越多研究着眼于系统性炎症因子与肿瘤的关系。在胰腺NEN中高NLR与肿瘤生存期短和疾病进展相关,本研究尚未发现NLR对于D-NEN预后的预测价值,有待进一步研究明确[6]。此外,高SII与肺NEN及胰腺无功能NEN不良预后相关[24-25]。本研究发现高SII与D-NEN预后不佳相关,可能是潜在的预后预测因素,该指标依赖于全血细胞分析,应用经济方便,因此开展后续研究验证其价值方面具有可行性及可推广性。本研究为单中心回顾性研究,且总体样本量较少、部分数据缺失,固然会存在无法避免的选择偏移,所发现结果仍有待于多中心、大样本队列研究进行验证。综上所述,D-NEN较为罕见,临床特点及病理改变异质性强,其长期预后不一,肝脏转移和SII等指标可能有助于预测D-NEN患者的预后。
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