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【引用本文】赵宇乐,高蕾.慢性移植物抗宿主病防治进展[J].临床内科杂志,2024,41(9):589-594.DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2024.09.003【作者单位】400037 重庆,陆军军医大学第二附属医院血液病医学中心【基金项目】国家自然科学基金资助项目(82170161);重庆市科卫联合项目(2023ZDXM022)【关键词】慢性移植物抗宿主病; 造血干细胞移植; 免疫调节; 免疫耐受; 纤维化 慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后免疫重建过程中供者来源淋巴细胞攻击受者脏器产生的一种病理综合征,是allo-HSCT后主要合并症,对患者远期生存和生活质量(QoL)有严重影响。其发病机制复杂、个体差异性大,治疗手段具有多样性与特异性,较难防控。阐述cGVHD的发病机制,寻找更好的预防及治疗手段一直是研究的热点。近年来,随着研究深入cGVHD的发病机制得到了更深入的研究,也探索出更多新型潜在靶点,对其预防与评估也有重要突破。探索更多cGVHD的发生机制,设计多中心、前瞻、对照临床研究,对比不同评估防治手段提高cGVHD患者QoL,并为该合并症的预防及治疗提供新的方向和途径。
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗造血系统恶性肿瘤及部分非恶性血液病的有效方式。在移植中晚期,供者免疫重建过程中,供者来源淋巴细胞可能攻击受者脏器产生一类临床病理综合征,我们称之为慢性移植物抗宿主病(cGVHD)。cGVHD是allo-HSCT后主要合并症(包括经典型cGVHD和重叠综合征)[1-2]。其发病率高、发生机制复杂、临床表现多样,且个体差异性大、病程迁延时间久,不仅影响患者生活质量(QoL),还会影响远期生存。近年cGVHD的发病机制得到了深入的阐述,一些新的潜在靶点得到进一步的研究和开发,高级别临床研究丰富和完善了cGVHD的防治策略;此外,cGVHD防控更加注重患者的治疗体验,从移植患者QoL评估方面出发,评价cGVHD治疗效果的各种量表也逐渐被临床接纳和采用。本文就cGVHD发病机制、诊断评估、防治策略领域的最新进展做一综述,对今年更新的《慢性移植物抗宿主病(cGVHD)诊断与治疗中国专家共识(2024年版)》作出有益的补充和拓展。
与急性移植物抗宿主病(aGVHD)相比,cGVHD的发病机制更加复杂,涉及的组织器官也更加广泛。其发病过程主要为免疫炎症反应,常见临床特征表现为纤维化、组织硬化。目前,基于cGVHD的病理特征和疾病发展进程,将其分为早期炎症反应、慢性炎症和过度纤维化3个阶段,这3个阶段紧密联系连续发生,且各阶段均可致病[3]。以T、B淋巴细胞(简称T、B细胞)为代表的免疫细胞和细胞因子在cGVHD的发生中发挥重要作用。
1.T细胞与cGVHD
在cGVHD的发病机制中,T细胞一直被认为是关键的起始和效应细胞。其通过直接的细胞溶解作用和细胞因子的分泌,引发组织损伤和纤维化。特别是CD4+T细胞,与B细胞的相互作用促进了B细胞的分化和自身抗体的产生,这些抗体在cGVHD的组织损伤中扮演了重要角色[4]。T细胞在cGVHD中的致病性还与其信号通路的异常激活密切相关。如B细胞中NOTCH2信号通路的激活,对T细胞亚群,包括辅助性T细胞(Th)和调节性T细胞(Treg),产生了深远影响。这些T细胞亚群在cGVHD的免疫调节中发挥至关重要的作用[5]。有研究表明,同种allo-HSCT后免疫重建延迟会增加死亡和cGVHD风险[6]。这些发现为我们理解cGVHD的复杂免疫机制提供了重要的视角,并为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点。
2.B细胞与cGVHD
近年来,B细胞在cGVHD的作用逐渐受到重视。研究显示,B细胞能够分泌多种自身抗体和同种抗体,如针对细胞骨架中间丝、针对细胞质鳞状上皮和针对核仁B23的抗体等[7-8]。这些抗体不仅参与了炎症的发生,还可能通过激活Ha-Ras、细胞外信号调节激酶(ERK)1/2和活性氧(ROS)等信号转导通路,导致Ⅰ型胶原基因的表达增加,促进成纤维细胞活化,引发皮肤硬化和肺纤维化等典型cGVHD临床症状[9-10]。
3.T-B细胞相互作用与cGVHD
众所周知,CD40配体表达的Th细胞在免疫球蛋白同种型转换中扮演着至关重要的角色。其通过增强B细胞产生抗体的能力,显著促进了B细胞的功能。这种T-B细胞间的相互作用对于免疫球蛋白的同种型转换非常重要。多项研究表明,在cGVHD患者体内,B细胞对某些特定抗原具有反应性,这表明B细胞和T细胞可能具有协同作用,共同产生针对宿主抗原的特异性抗体[11],这种协同作用在cGVHD的发病机制中起着核心作用。此外,生发中心(GC)是B细胞成熟和分化的关键场所。在这里,Th细胞通过与B细胞的相互作用,促进B细胞在GC中的生存和分化[11]。在cGVHD的背景下,GC的形成和T-B细胞间相互作用可能对疾病的发生和发展起到至关重要的作用。这些发现不仅加深了我们对cGVHD病理过程的理解,也为未来的治疗提供了新的视角和潜在靶点。
1.中性粒细胞
作为固有免疫的重要组成部分,通过分泌蛋白水解酶和防御素对抗机体创伤及感染。有研究表明,中性粒细胞通过活化释放颗粒蛋白和双链DNA(dsDNA)形成中性粒细胞胞外陷阱(NET),导致补体过度激活引起内皮损伤,这与移植物抗宿主病(GVHD)的发生有关[12]。此外,中心粒细胞还能促进IL-6和干扰素(IFN)-γ的生成。IL-6通过激活JAK2/STAT3信号通路,对Th1和Th17的分化过程起到调节作用。这一发现揭示了中性粒细胞在cGVHD病理过程中可能扮演的关键角色,为理解其复杂的免疫机制提供了新方向。
2.自然杀伤(NK)细胞
根据CD56分子的表达水平被划分为两个不同的亚群:CD56brightCD16dim和CD56dimCD16bright。其中,前者主要通过释放细胞因子来调节免疫反应,而后者则以执行细胞毒性攻击为主要功能[13]。HSCT后早期阶段,CD56brightCD16dimNK细胞较为常见,能够产生多种细胞因子,包括IFN-γ、肿瘤坏死因子(TNF)-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-5、IL-10和IL-13等,从而在免疫调节中发挥关键作用。
3.抗原提呈细胞
包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞(DC)等细胞成分。研究发现,特定的器官受累与单核细胞的不同亚群有关,如关节或筋膜受累与CD14+CD16+亚群的百分比较低有关,而CD14+CD16-亚群与cGVHD严重程度和口腔cGVHD发生相关[14];M2巨噬细胞能够产生促纤维化因子TGF-β,激活成纤维细胞,促进胶原蛋白的合成和沉积[15],从而在cGVHD的纤维化过程中发挥作用;DC通过程序性死亡配体1(PD-L1)、CD80/86等抑制性信号分子与T细胞表面程序性死亡受体1(PD-1)、细胞毒性T细胞相关抗原(CTLA4)相互作用,诱导外周T细胞的耐受性,并且通过扩增调节性T细胞(Treg)来增强供体T细胞耐受性。
4.适应性免疫与cGVHD
(1)T细胞与Treg。在cGVHD大背景下,T细胞在特定细胞因子环境下分化成不同亚群,Th1分泌的IFN-γ促进自身分化并损害肠黏膜,Th2通过分泌IL-4、IL-5、IL-10等细胞因子可能减少GVHD的发生[16],Th9通过降低IFN-γ和表达膜结合生长刺激表达基因2蛋白(ST2)降低cGVHD的发生,Th17具有显著促炎作用,T细胞亚群还包括Th22、Th和组织驻留记忆T细胞(Trm),其在cGVHD的发展中也发挥作用,Trm在cGVHD患者皮肤损伤中发挥作用[17-19]。有研究表明,由先天淋巴细胞(ILC)分泌的细胞因子IL-22通过抑制Treg和影响宿主的Ⅰ型干扰素/信号转导和转录激活因子1(IFN/STAT1)信号传导在cGVHD中发挥致病作用[20]。此外,NOTCH2信号通路的激活对T细胞亚群包括Th和Treg,产生了深远的影响。这些T细胞亚群在cGVHD的免疫调节中发挥着至关重要的作用[5]。
(2)B细胞与调节性B细胞(Breg)。B细胞活化因子(BAFF)水平的升高促进了自身反应性B细胞的形成[21]。这些B细胞在cGVHD患者体内表现出持续的激活状态,体积增大,对细胞凋亡具有抗性,且代谢活动增强[22]。B细胞的异常还涉及到B细胞亚群的变化,如未成熟或过渡期的CD21-B细胞数量增加,而CD27+记忆B细胞数量减少[23]。Breg在健康个体中通过减少活化CD4+T细胞分泌炎症因子并增加分泌IL-10来促进免疫耐受,但在cGVHD患者中,这些Breg的数量和功能降低[24]。自身免疫反应在cGVHD中也起着重要作用,H-Y(女性供者淋巴细胞识别男性受者Y染色体编码的蛋白)自身抗体和PDGFR自身抗体与移植后早期cGVHD的发生有关[25]。抗Ro52自身抗体的升高与BAFF和IgG1水平的升高相关[26],进一步表明B细胞和自身免疫在cGVHD的形成中扮演了关键角色。
cGVHD类似于自身免疫性疾病,可累及全身的任何器官,影响一个或多个器官的功能[27],其诊断主要依据诊断性征象、分区性征象进行。临床根据皮肤、口腔、眼睛等8大器官受累严重程度进行分级,分为轻、中、重度3级。同时,筛选出患者移植时年龄、早期aGVHD、cGVHD与移植时间间隔、cGVHD发生时的血清胆红素等12项危险因素。根据得分情况将危险度分为4组,得分越高则预后越差。我国学者构建了癌症治疗功能评估(FACT)评分系统来有效识别高风险cGVHD患者[3]。寻找cGVHD特异标志物,预测其发生风险、治疗预后是目前临床研究的热点问题,已有研究发现ST2、人再生胰岛衍生蛋白(Reg3α)、趋化因子C-X-C基序配体(CXCL)9和基质金属蛋白酶(MMP)-3等生物标志物被推荐作为辅助诊断cGVHD的工具[28]。此外,某些生物标志物如IL-8、IFN-γ、CXCL9和趋化因子C-C基序配体(CCL)17在眼部cGVHD患者的泪液中表达水平显著升高,显示出其在特定靶器官中的特异性[29]。但值得注意的是,生物标志物的检测可能会受到多种因素的影响,因此cGVHD的生物标志物研究仍需进一步深入。
GVHD的预防应视为整体进行统筹,这意味着从移植准备开始就会采取一系列措施来降低GVHD的发生风险,包括选择合适的移植物、免疫抑制剂的应用、第三方细胞辅助移植等措施。随着移植技术的进步,人类白细胞抗原(HLA)单倍体造血干细胞移植(haplo-HSCT)GVHD发生率及严重程度得到有效控制;GVHD的预防也形成了以抗胸腺细胞球蛋白(ATG)为中心的“北京”方案和以移植后环磷酰胺(PTCy)为代表的“巴尔的摩”方案。近年来,有研究尝试将两种方案进行有机融合,在haplo-HSCT中采用低剂量ATG联合PTCy方案,患者2年总生存率、无病生存率和无GVHD无复发生存率均显著提高[30]。有研究发现针对女性供体和旁系亲属供者的haplo-HSCT,低剂量ATG/PTCy较标准ATG可进一步降低aGVHD/cGVHD发病率[31]。也有研究尝试输注第三方细胞预防GVHD,haplo-HSCT联合非血缘脐带血移植表现出更快的中性粒细胞、T细胞重建,达到改善移植患者生存的目的[32];haplo-HSCT联合联合间充质干细胞(MSCs)同样可降低cGVHD的发生率和严重程度[33],值得临床应用。
1.治疗原则
cGVHD具有复杂、个体差异大和顽固难治的特点,确定治疗原则非常重要。不是所有cGVHD的患者确诊后均需进行全身治疗。建议根据美国国立卫生研究院(NIH)cGVHD的临床评估结果,轻度患者可观察或进行局部治疗;受累器官≥3个或单个器官受累>2分的中、重度患者需行全身治疗[3]。
2.一线治疗
目前观点仍是以皮质类固醇激素±钙调抑制剂治疗为主。有研究尝试将其他免疫抑制剂添加到皮质类固醇激素中作为一线cGVHD治疗,但治疗反应率没有显著提高[34-35]。因此,对于“激素+X”的一线治疗模式,建议开展进一步的临床研究。如一线治疗取得效果,cGVHD的症状得到有效控制,激素剂量应逐渐减少。尽管没有统一的减量方案,但建议遵循缓慢减量、足够疗程的原则,并尽量使用能够控制症状的最小剂量[36]。儿童cGVHD的初始治疗,芦可替尼联合激素显示出快速起效和良好的耐受性,特别对关节、肝脏和肺部受累的cGVHD疗效显著[37]。
3.二线治疗
一线治疗如未达到预期治疗效果,可考虑采用二线治疗方案。但是目前尚无标准的二线治疗方案,具体如何用药要结合患者情况和医生经验进行具体分析,也可结合靶器官和个体化特点尝试对症的药物[3]。目前,二线常用药物包括芦可替尼、西罗莫司、伊布替尼、伊马替尼、甲氨蝶呤等。芦可替尼是一种JAK1/2抑制剂,通过抑制JAK1/2信号转导,减少供者效应T细胞增殖、抑制促炎性细胞因子生成、介导抗原呈递细胞功能损伤来治疗cGVHD。在Ⅲ期临床研究中,芦可替尼治疗患者的中位无失败生存期(FFS)显著高于对照组(38.4个月比5.7个月),且芦可替尼组患者维持3年缓解持续时间(DOR)的概率为59.6%,亦显著高于最佳可用疗法组(26.7%),这些数据均表明芦可替尼治疗可更好地控制cGVHD[38]。贝舒地尔是一种ROCK2抑制剂,通过调节ROCK2信号通路来达到治疗cGVHD的目的。在一项开放标签、多中心、Ⅱ期临床研究中,贝舒地尔被证明是治疗cGVHD的有效方法[39]。其在治疗关节和筋膜受累cGVHD患者中疗效显著,反应率高达77.8%;对于上消化道受累患者,其治疗反应率为66.7%[40-41]。在Ⅲ期临床研究中发现,贝舒地尔治疗的中位持续时间达到13.8个月,总体最佳缓解(BOR)率为85.7%,66.7%患者糖皮质激素使用剂量减少[42]。
4.cGVHD治疗新进展
近年来,在原有cGVHD一线、二线治疗基础上,各移植中心尝试使用2～3种作用机制不同药物联合治疗模式,如小剂量甲氨蝶呤+类固醇、伊布替尼+类固醇、环磷酰胺+他克莫司+吗替麦考酚酯,均显示出较好治疗效果[43-44]。新药在cGVHD治疗领域也崭露头角:艾克利单抗(Axatilimab)是一种高亲和力的人源化IgG4单克隆抗体,其作用机制在于识别并阻断集落刺激因子1受体(CSF-1R)上的配体结合域,从而有效抑制单核细胞的活化;临床研究显示,其治疗cGVHD的客观缓解率达到82%[41]。福坦替尼(Fostamatinib)是一种口服酪氨酸激酶(SYK)抑制剂,总缓解率为77%[45]。阿克替利单抗是一种人源化单克隆抗体,可抑制CSF-1R信号传导并抑制巨噬细胞发育,可能在cGVHD的治疗中发挥作用[46];阿巴西普(Abatacept)是一种选择性共刺激调节剂,由人类细胞毒性T淋巴细胞相关抗原(CTLA)-4的胞外结构域组成,免疫相关研究表明,接受阿巴西普治疗后,所有患者IL-1α、IL-21和TNF-α均有所下降,CD4+T细胞中进程性细胞死亡蛋白1的表达也有所下降,表明该药物对免疫微环境有影响[47]。另外有研究表明,阿巴西普不仅抑制T细胞介导的效应功能,且通过其对T滤泡辅助细胞的影响,B细胞活化也受到抑制。上述研究结果均表明阿巴西普是治疗cGVHD的一种有前途的治疗策略。
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法在难治/复发急性B淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤中均得到广泛应用。近期,靶向CD7 CAR-T疗法也显示出良好的治疗效果。该项研究同时表明利用同种异体CD7 CAR-T疗法为allo-HSCT的成功植入、GVHD控制及CAR-T的续存创造了特定条件,从而为allo-HSCT开辟了新的治疗模式[48]。
间充质基质细胞(MSCs)因其具有强大的免疫调节特性而成为一种很有发展前景的预防及治疗cGVHD的疗法[49]。MSCs可抑制T细胞反应,Breg、树突状细胞和NK细胞的功能[50]。有研究表明,外泌体可介导MSCs的旁分泌作用,以发挥外泌体的免疫调节和再生作用[53]。MSCs衍生外泌体(MSCs-exo)通过抑制致病性T细胞的IL-17表达和诱导调节细胞的IL-10表达表现出了明显的免疫调节作用,为基于无细胞MSCs cGVHD治疗提供了理论依据,但是具体如何实施有待进一步研究[51]。
5.潜在的治疗靶点及新药开发
cGVHD的治疗远未被满足。潜在治疗靶点的探索以及新药的开发一直在路上。有研究表明,蛋白精氨酸甲基转移酶1(PRMT1)对T细胞和B细胞的分化和增殖至关重要。cGVHD患者和小鼠的CD4+T细胞和B细胞中PRMT1表达上调。预防性使用PRMT1抑制剂通过降低Th17细胞、生发中心B细胞和浆细胞百分比,达到治疗cGVHD目的。活化蛋白C(APC)可降低cGVHD小鼠模型中肺部合并症的严重程度。其对cGVHD的保护作用是由T淋巴细胞上蛋白酶激活受体1(PAR1)的偏向信号传导介导[52],且独立于其抗凝作用外。这一研究提示APC 靶点在cGVHD治疗中可能的潜在价值。
cGVHD是一个迁延时间长、对患者影响大、治疗手段繁复的慢性疾病,甚至需要终身治疗。对患者进行准确的QoL评估有助于提高cGVHD治疗效果,改善患者治疗体验。
1.cGVHD经典QoL评估方法
健康相关(HR)QoL和症状是两个常用的cGVHD患者报告结局(PRO)指标。目前,已有一些工具被开发并用于cGVHD的评估验证。其中,李氏症状量表(LSS)被认为是唯一经过验证的专门针对cGVHD的测量工具。此外,简明健康状况调查问卷(SF-36/12)量表和癌症治疗功能评估-骨髓移植(FACT-BMT)量表也被NIH工作组推荐作为反应测量工具[53]。除此以外,其他一些量表如人体活动概况(HAP)、患者报告结局测量信息系统(PROMIS)Global、癌症治疗功能评估通用版(FACT-G)、NIH患者自报整体11分制(NIH PRO 11point-Scale)和欧洲五维健康5水平版(EQ-5D-5L)量表等,也正在cGVHD患者群体中进行开发和验证[54]。这些工具的目的是更全面地评估和理解cGVHD对患者QoL的影响,从而指导更有效的治疗和管理策略。
2.cGVHD评估新进展
成功治疗cGVHD通常需要长期全身治疗(ST)。持久停用ST反映了活动性cGVHD的持续缓解。ST的持久停药定义为停用ST12个月或更长时间。cGVHD可能更像是一种没有解决的持续自身免疫性疾病。以这种方式看待cGVHD对更新其管理模式和开发治疗新药具有重要意义。NIH在一项cGVHD患者QoL测量值的调查中发现,PROMIS指标在判断是否患有cGVHD或cGVHD是否治愈方面表现良好,可用来代替SF-36量表[55]。这项调查还发现中/重度cGVHD患者的QoL和功能状态明显受损,PROMIS指标能够检测出cGVHD患者QoL的变化。由此提示,免费提供、简洁和灵活的PROMIS Global Health和PROMIS-29指标在获取cGVHD患者QoL和功能状态方面意义重大[56]。另一项NIH调查结果显示,患者报告的6个月反应与随后的无失败生存率显著相关。在多变量分析中,眼睛、口腔和肺部的cGVHD表现与6个月患者报告的反应有显著相关性,且与SF-36量表一般健康和角色身体领域的变化及Lee症状评分皮肤和眼睛的变化有显著相关性。基于这些发现,患者报告的反应被视为cGVHD临床试验和药物开发中的重要补充终点[57]。
多学科团队干预计划有助于从不同角度对cGVHD患者受累器官和严重程度进行充分评价,并给予充分的康复和治疗。同时,也表明cGVHD患者是一个具有复杂医疗和社会心理护理需求的群体,其参与多学科团队的干预研究是可行的,同时该研究也是改善QoL和情绪的重要方式[57]。
随着研究的不断深入和医学的进步,cGVHD的防治正朝着精准、个体化的方向发展,未来研究将聚焦于特异性生物标志物探索、精准个体化靶向防治、细胞免疫治疗、抗纤维化治疗、多学科协作诊治和QoL评估等方面。随着cGVHD相关临床研究结果的公布,cGVHD的防治必将更加精准、规范和全面。
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