选择性血管内脑冷却在大血管闭塞性急性缺血性卒中患者中的应用进展

文摘 2024-05-31 11:02 湖北

【引用本文】胡淼淼,张盼,许英杰,孙文.选择性血管内脑冷却在大血管闭塞性急性缺血性卒中患者中的应用进展[J].临床内科杂志,2024,41(5):312-315.

【作者】胡淼淼张盼许英杰孙文

【作者单位】230036 合肥,中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)神经内科

【基金项目】安徽省重点研发项目人口健康专项(202104j07020049);合肥综合性国家科学中心先导医学与前沿技术研究所重点项目(2023IHM01050)

【关键词】血管内卒中治疗; 缺血性卒中; 低温治疗; 选择性血管内脑冷却; 神经保护

摘要

急性缺血性卒中(AIS)是造成中枢神经系统损伤及后续神经功能缺损的主要疾病之一,随着人口老龄化的加重,其对人类健康构成了日益严重的威胁,大血管闭塞性急性缺血性卒中(LVO-AIS)是AIS的一种主要类型,约占整体的40%。近年来,包括静脉溶栓、动脉内血栓切除术或两者联合进行的再灌注治疗已被证明能够有效的改善临床预后,但仍有绝大多数患者不能达到完全康复。因此,迫切需要更多的辅助处理方式用以改善LVO-AIS患者的临床结局。选择性血管内脑冷却(SEBC)被认为是一种有前景的辅助治疗方法,既往发表的相关临床试验证实了这种治疗方式的可行性和安全性,但具体疗效尚不明确。本文就SEBC治疗在LVO-AIS的研究进展展开综述。

急性缺血性卒中(AIS)对人类健康构成了日益普遍的威胁,大血管闭塞AIS(LVO-AIS)是其中的一种亚型,约占所有AIS的40%^[1-2]。近年来,多项随机临床试验结果证实血管内治疗(EVT)在LVO-AIS中的有效性和安全性,其成功再通率可达66%～94%。然而,只有约46%接受EVT的患者在90天后预后良好,约15%的患者死亡^[3-5]。因此,亟需辅助治疗方式提高LVO-AIS患者的临床预后。亚低温治疗(TH)的神经保护作用已在心脏骤停和新生儿缺氧缺血性脑病复苏后的研究中得到了证实,但是在LVO-AIS患者中的有效性和安全性尚不明确^[6-8]。近年来,低温已被证明对缺血性损伤具有保护作用,但全身性低温治疗的应用受到降温速度慢和临床并发症较多等一系列限制。选择性血管内脑冷却(SEBC)为AIS的神经保护开辟了一条新途径,有可能最大限度地提高局部效益,同时最大限度地减少对全身的影响。本文就SEBC在LVO-AIS中的作用机制、临床前与临床疗效、发展前景与挑战等方面展开综述,以期为临床提供参考。

一

TH是将体温控制性地降低到一定的低温状态,快速、温和的低温治疗可能提供长期的神经保护作用。AIS发生时,血管闭塞导致脑血流急剧减少,在再通后可能引起一系列病理生理反应,包括细胞内能量代谢减慢、炎症反应增加、细胞毒性水肿等,最终导致神经元损伤和细胞凋亡^[9-10]。TH通过维持细胞内能量代谢、抑制炎症反应、减轻水肿及抑制细胞凋亡等多种机制发挥神经保护作用,为缺血性卒中的治疗提供了一种潜在的有效方法^[11-13]。

早期对AIS的低温治疗研究主要关注全身性降温方法,主要通过表面冷却(如使用冰毯、冰袋、酒精擦洗)或将冷却的盐水注入静脉或特殊的经静脉血管内冷却装置来完成的全身降温方法。虽易于实施,但研究表明全身冷却存在严重不良反应风险,如低血压、心律失常、肺炎、寒颤等。另外,全身降温速度较慢,不符合AIS患者的治疗窗口^[14-17]。因此,需要更快速、有效的低温方法。选择性脑低温仅对大脑或头部进行冷却,从而降低全身并发症的发生^[18-19]。目前,已开发多种设备和策略来诱导选择性脑低温,并在临床前模型和先导临床试验中进行了测试,包括硬膜外冷却、硬膜下冷却、逆行颈静脉冷却等^[20-22]。但上述装置存在外部脑冷却技术引起的冷却缓慢及放置内部冷却装置所需时间延迟的局限^[23]。而通过介入导管系统进行SEBC可克服这些局限性。

二

SEBC在动物及模型中的研究

SEBC主要通过同侧颈动脉灌注低温液体来实现。考虑到EVT已在临床上广泛应用于AIS的治疗,这种低温方法可以在进行EVT治疗的同时进行开展。此外,由于脑体积有限,可能会比全身冷却所需液体更少、冷却速度更快,能最大限度地减少TH对全身的影响。因此SEBC被认为是在临床环境中实现选择性脑低温的最有吸引力的方法之一。

近年来,研究人员在证明SEBC对AIS患者的神经保护作用方面取得了巨大的进展,从啮齿动物、灵长类动物到临床研究,结果均表明SEBC在血管再通前后进行是切实可行的。再通前进行液体灌注最早在2002年由Ding等^[24]提出,这一项关于在解决小鼠大脑中动脉闭塞使用SEBC的研究中指出再灌注前进行SEBC可显著减少梗死体积,能够改善卒中后的运动功能,且与对照组相比,降温组的脑出血风险并未增加。此外,该研究指出再通后进行血管内降温也观察到了梗死体积减少和神经功能恢复的效果。后续一项研究证明再灌注前的SEBC与炎症标志物[如肿瘤坏死因子(TNF)-α、细胞间黏附分子(ICAM)-1和IL-1β]表达降低相关^[25]。2016年的一项研究又进一步证实了这一点^[25]。另外,大脑降温速度迅速是SEBC的独特特征之一,使用直接注入方法,可将选定血管区域在数分钟内达到轻度低温的效果。在缺血性卒中的小鼠模型中,研究发现再灌注前SEBC能够在10分钟内实现脑低温(23℃盐水以2ml/min输注3～4分钟),再灌注后SEBC 20余分钟可将脑温度降至35℃以下(以0.25ml/min的速度输注10℃盐水)^[26-27]。在犬短暂闭塞模型中进行SEBC发现,脑温度在10分钟内降低了>10℃,且与对照组相比,在缺血和再灌注后阶段进行直接SEBC后TH的动物梗死面积更小^[28]。

2016年的一项在猪大脑中动脉闭塞模型中的研究结果指出,在使用动脉瘤夹阻断大脑中动脉近端分支3小时后,通过双腔球囊闭塞导管进行再灌注,随即将流出导管放置在胸主动脉中,使流出导管中的血液在体外通过一系列装置进行冷却,然后通过颈总动脉中的流入导管进行再灌注^[29]。这种方法可在15分钟内将大脑半球温度降低至30℃,显著减少MRI上的梗死体积^[30-31]。在一项通过诱发恒河猴大脑中动脉闭塞来确定SEBC功效的研究中,实验组通过放置在大脑中动脉近端的微导管,以5ml/min的速度输注100ml 0℃乳酸林格溶液,在10分钟内实现轻度低温(<35℃),且最低脑温可降至33.9℃,而使用同样降温方案的全身低温则温度降低速度明显较慢。另外一项在恒河猴中的研究显示,在降温过程中恒河猴生命体征稳定,未发生脑水肿及血管痉挛等不良反应^[32]。另一项研究探索了动脉内选择性冷却输注(IA-SCI)在绵羊模型中的应用,这项研究引入了一种新型球囊冷却导管系统,通过球囊内冷却剂进行选择性颈动脉内血液冷却,可迅速引起同侧大脑半球的轻度低温,该装置若与EVT相结合,可能会使大血管闭塞的卒中患者受益^[33-34]。

2020年的一项关于在恒河猴中使用阿替普酶结合SEBC进行动脉溶栓的研究结果显示,完全或部分再灌注患者在急性和慢性阶段梗死体积均显著减少,神经功能障碍情况减轻,上肢运动功能障碍得到改善,但在没有再灌注的恒河猴中未观察到进一步的神经保护作用^[35]。最新一项在小鼠中进行的阿替普酶结合SEBC进行动脉溶栓的动物研究结果发现,低温阿替普酶改善了大脑中动脉闭塞大鼠的神经系统评分并减少了梗死体积,同时限制了出血转化^[36]。此外,最近一项在恒河猴中关于缺血再灌注模型中通过自体血液离体冷却进行SEBC的研究结果显示,在2小时的低温过程中,冷自体血液可迅速将目标大脑冷却至34℃以下,且未观察到治疗性低温或体外循环相关并发症^[37]。因此,通过冷自体输血诱导的方法进行SEBC是安全、可行的。综上所述,基于SEBC的临床前研究得出了大量令人鼓舞的结果。关于大型动物卒中模型的其他研究仍在进行中。

三

SEBC在AIS患者中的应用

近年来,SEBC的安全性和可行性在人体研究模型中也得到验证。早在2007年,Konstas等^[38]建立了一个三维数学模型,利用颈动脉内冷盐水输注实现选择性冷却。为了确定冷盐水输注低温的综合效果,对健康大脑和中风大脑进行建模,通过减少脑血流量(CBF)和代谢率数据来模拟卒中患者的梗死核心和缺血半暗带,并使用不同的盐水流速进行模拟。该研究结果显示,以30ml/分钟的速度注入冷盐水能在短短10分钟内使同侧脑半球的温度下降到33℃～34℃。与全身血管内冷却(速度快10～20倍)及无创技术全身冷却(速度快18～42倍)相比,局部注入冷盐水显著缩短了冷却所需时间。

2010年进行的一项研究首次证明了通过颈动脉内短暂输注冷液进行SEBC治疗AIS是可行、安全的。该研究通过监测同侧颈静脉球的血液温度作为大脑温度的替代,结果表明使用7℃的生理盐水以约33ml/分钟持续10～13分钟,可将大脑温度降低0.84℃,对核心体温或生命体征的影响可忽略不计。数学模型估计该方法可在10分钟内将灌注区域降低2℃,且不会引起明显的并发症^[39]。2016年在我国进行的一项具有突破意义的研究开启了对AIS患者进行选择性TH的新探索。在这项试点研究中,26例符合MT适应症的患者在卒中后的8小时内被纳入,每位患者均接受了通过使用4℃的生理盐水进行SEBC结合EVT的治疗方法。在血管再通之前,从微导管以10ml/min的速度在缺血区域注入50ml 4℃生理盐水,在血流恢复后,通过引导导管以30ml/min向缺血区域注入300ml 4℃生理盐水的方法进行降温,以促进缺血区域的再灌注。该方法被证实没有引发明显并发症,这为AIS患者的治疗开辟了一条安全可靠途径^[40-41]。2018年Wu等^[42]展开了一项更为广泛的前瞻性队列研究,评估了在MT的患者中结合SEBC的安全性和有效性相较于仅接受MT患者的情况。研究结果显示,在干预后7天的CT平扫中,接受IA-SCI联合EVT治疗的患者梗死体积平均减少了19.1ml,且没有增加并发症发生的风险.与接受EVT治疗的患者相比,接受IA-SCI联合EVT治疗在术后90天出现功能独立的患者比例在数值上有所增加,但差异并不存在统计学意义。此外,根据基线资料显示接受IA-SCI联合EVT治疗的患者Alberta卒中项目早期CT评分(ASPECTS)较低及侧支循环情况较差,从侧面也显示出低温治疗存在提供神经功能保护的潜力。最近进行的一项关于AIS SEBC的前瞻性观察研究显示,试验组和对照组的核心梗死体积存在显着差异,梗死体积减少了24.8ml,并且改善了卒中后3个月的临床结果^[43-44]。

以上研究中均使用SEBC直接输注方法应用于LVO-AIS患者的缺血期间的低温冷却和再灌注,结果均显示梗死体积减少,且并未增加并发症以及死亡率的发生风险,但能否改善90天时功能独立仍然存在争议。以上研究关于是否实现了目标温度、TH是否维持了一定时间等相关问题尚不清楚,使得这些结果难以推广或复制。由于患者的数量和研究设计有限,目前尚缺乏探讨SEBC联合EVT治疗AIS有效性的随机对照试验。目前一项关于SEBC的随机对照先导研究(ChiCTR2300074990)正在进行,这些结果可为未来的随机临床试验提供有效的临床数据。

四

TH联合EVT治疗AIS患者的优势和挑战

SEBC治疗LVO-AIS的优点是多方面的。首先,通过血管内途径进行降温具有选择性和即时冷却的特性,可将低温液体直接作用到缺血区域,从而最大化实现局部的低温液体灌注,避免产生全身不良反应,这非常适合作为LVO-AIS卒中血管内再通手术的辅助治疗方式。其次,SEBC最大限度地提高了冷却速度,在试验模型中可在几分钟内到达目标温度,快速实现低温神经保护。虽然该操作在理论上非常有前景,但临床接受仍存在一些障碍。首先,虽然低温诱导速度很快,但冷却的持续时间将受到允许留置血管内导管保留在动脉中常规时间的限制;其次,局部暴露于寒冷、额外的液体量(局部血液稀释)可能会产生潜在的不利影响。因此,仔细监测生命体征、稀释度、局部温度和潜在的血管损伤和痉挛是必要的。此外,在实践中,现有的亚低温方法要求微导管通过血栓后持续给予冰盐水灌注的方式可能会导致手术再通的短暂延迟。最后,直接注入法虽然是物理上最快的冷却方法,但在一定时间内可注入液体的量有限。相比之下,通过自身血液体外循环冷却重新进入脑循环的方法则可在理论上解决这一问题,但其可操作性较低。因此建立一种能够对目标温度、低温液体的注入流速及注入液体容积指标进行规范化处理的更简化、有效的SEBC方法,可能成为低温问题的最终解决方案。

五

总结

近年来的研究表明,在AIS患者中,SEBC的安全性已逐步在临床前和临床研究中得到验证。然而,证实其有效性的研究仍处于临床探索阶段。随着临床研究的深入、医疗技术的不断进步及新材料的涌现,可以为冷却问题提供更有效和简化的解决方案。SEBC有望成为未来AIS治疗中安全、有效的辅助治疗方法。

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