自身免疫性胃炎及其并发症的治疗进展

自身免疫性胃炎(AIG)是一种由自身免疫反应异常引起的疾病,其全球发病率为0.5%～4.5%^[1],我国的发病率约为0.9%^[2]。AIG的确切病因及发病机制尚未完全阐明,遗传和环境因素均参与其中^[3],自身免疫反应在疾病的发展过程中起关键作用^[4]。多数患者早期无明显症状,随着疾病进展会出现腹胀、反酸、恶心、体重下降等非特异性临床表现,晚期可能出现血液、神经系统症状。AIG主要表现为胃体萎缩性胃炎,伴有血和(或)胃液抗胃壁细胞抗体和(或)抗内因子抗体阳性,组织病理学活检有助于诊断^[5]。目前,针对AIG的治疗主要以对症处理和并发症管理为主,但仍存在争议。本文拟对近年来国内外AIG治疗领域的研究进展进行综述,旨在为临床医师提供新的治疗思路和方法。

目前,AIG尚无根治方法,临床管理主要依赖饮食和生活方式的调整及药物对症治疗。虽然根除幽门螺杆菌(Hp)、免疫调节治疗、应用胃饥饿素受体激动剂、调节肠道菌群治疗、干细胞疗法和中药治疗等方案具有一定的潜力,但尚无大规模的循证医学研究验证上述方案在AIG治疗中的有效性和安全性。基于当前的证据,饮食和生活方式的调整、药物对症治疗仍然是AIG管理的主要手段。

1.饮食和生活方式的调整

是AIG治疗的关键环节,通常可缓解患者的消化道症状。减轻体重^[6]、抬高床头以及避免睡前用餐^[7]等生活方式的改善有助于减轻AIG患者的胃食管反流症状。建议少食多餐,避免甜食、咸食、辛辣和油炸食品以及戒烟限酒有助于减轻对胃黏膜的直接刺激^[8]。随着胃黏膜萎缩的加重,AIG患者会出现铁、维生素B₁₂、叶酸等必需微量营养素的吸收障碍,进食蔬菜、全谷物、水果和瘦肉蛋白有助于微量营养素的补充^[9],从而延缓贫血的发生。

2.药物对症治疗

有研究统计,36%的AIG患者会出现反酸和烧心症状^[10]。质子泵抑制剂(PPIs)作用于胃壁细胞上的H⁺/K⁺-ATP,以减少胃酸分泌,从而缓解胃灼热、反酸等不适,但AIG患者的胃壁细胞被破坏,胃内是低酸状态,PPIs治疗在临床上大多无效^[11],并且在诊断AIG之前使用PPIs可能增加胃瘤变的发生风险^[12],因此不推荐常规使用。针对存在胃食管反流的AIG患者,制酸剂和基于藻酸盐的制剂可以通过中和胃酸或在胃中形成保护屏障来缓解症状^[13]。针对以腹胀、早饱、恶心等消化不良症状为主的AIG患者,胃黏膜保护剂、促动力剂、抗抑郁或抗焦虑药物可能有所帮助^[14-15]。

3.根除Hp

Hp感染是慢性胃炎最主要的病因,部分AIG患者合并Hp感染^[5],Hp感染可能与AIG的发生发展有关,Hp感染可能是部分AIG的始发因素^[3]。但关于根除Hp对Hp阳性AIG的影响尚无定论。有研究表明,根除Hp可改善慢性萎缩性胃炎的潜在消化道症状^[16],根除Hp后,80%的非萎缩性Hp阳性AIG患者的活动性胃炎得以治愈^[17],胃黏膜的萎缩也可得到改善^[18]。然而,动物实验却显示了相反的结果,Hp感染抑制了AIG的发展^[19],一项系统回顾的Meta分析结果也显示Hp感染似乎在AIG的发生中起到保护作用^[20]。多个病例报告显示,根除Hp后,AIG患者的胃萎缩迅速进展^[21-22]。综上,虽然一些研究显示根除Hp能改善胃黏膜状况,但也有研究提示Hp感染可能对AIG具有保护作用。因此,根除Hp对于Hp阳性AIG患者临床获益尚存争议。

4.免疫调节治疗

AIG作为一种免疫介导的疾病,免疫调节治疗是重要研究方向之一。理论上,糖皮质激素(如泼尼松龙)、免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、霉酚酸酯等)和生物制剂[如抗肿瘤坏死因子-α药物(如英夫利昔单抗)]和抗IL-6受体药物(如托珠单抗)均可用于治疗AIG。糖皮质激素通过抑制免疫系统来减轻炎症反应,通常用于自身免疫性疾病的急性发作或严重病例的治疗。一项动物研究结果显示泼尼松龙可促进AIG的缓解和胃黏膜再生^[23]。然而,一项包括7例恶性贫血的AIG患者的研究结果显示,口服泼尼松龙治疗至少2个月后患者胃部病变未得到改善^[24]。一般来说,免疫抑制剂可通过抑制特定的免疫细胞功能减轻免疫反应,近期一篇病例报告报道了1例AIG患者在使用霉酚酸酯治疗后的内镜和组织病理学检查均显示活动性炎症几乎完全消退^[25]。生物制剂通过阻断特定的炎症通路来调节免疫反应,一项动物实验结果显示抗肿瘤坏死因子-α药物有可能诱导AIG的缓解^[26]。综上,免疫调节治疗对AIG患者具有潜在价值。然而,临床和动物研究结果不一致,且治疗效果存在个体差异,需进一步验证其长期效果和安全性。

5.应用胃饥饿素受体激动剂

胃饥饿素是一种主要由胃产生的激素,其通过胃饥饿素/生长激素分泌素受体1a型通路刺激食欲、胃酸和消化酶分泌、增加胃肠动力以及达到能量平衡^[27],能够缓解早饱和餐后饱胀等症状,是减轻AIG患者上消化道症状的潜在治疗靶点。胃饥饿素受体激动剂(如瑞莫林、替莫瑞林)可增加胃窦收缩频率,而不会降低胃底调节能力或加重早饱症状^[28],可作为AIG患者的一种新治疗选择。

6.调节肠道菌群治疗

肠道菌群失调会导致胃黏膜免疫失衡和炎症发生,调节肠道菌群(如益生菌、益生元和粪菌移植)有望改善AIG患者的症状并恢复肠道稳态^[29]。益生菌菌株(LG21)对消化不良症状具有显著的改善效果^[30]。益生元是不可消化的食物成分,其通过选择性刺激一种或几种益生菌的生长和活性而改善宿主健康状态^[31]。既往研究表明益生菌和益生元可能在调节肠道菌群和减轻消化不良症状方面发挥作用^[32-33]。此外,粪菌移植可恢复肠道微生态平衡,尽管目前尚无研究证明其在AIG中的疗效,但粪菌移植通过全面重建肠道微生物群,可能为AIG的治疗提供一种新策略。

7.干细胞疗法

作为一种潜在治疗手段受到关注。近年来,研究人员在慢性萎缩性胃炎动物模型中探索了多种干预策略。在一项慢性萎缩性胃炎兔模型试验中,通过内镜向兔胃黏膜下注射间充质干细胞后,观察到血清中胃泌素-17、胃蛋白酶原Ⅰ及胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值的水平上调,提示胃腺体功能的改善和胃黏膜的修复^[34]。骨髓移植用于重新编程免疫系统已被提议作为治疗自身免疫性疾病的一种方法^[35]。当前的研究主要集中在动物模型中,通过应用干细胞来探索其对AIG的治疗效果,未来需要更多的研究和验证来推动其向临床实践转化的进展。

8.中药治疗

中药在治疗自身免疫性疾病方面具有优势。以胃复春为主的中成药在逆转或减缓胃黏膜萎缩进展方面取得一定效果,已在临床实践中得到广泛应用^[36]。许爱丽等^[37]的研究结果指出半夏泻心汤在调节自身免疫因子表达、减轻炎症、调节胃肠动力、保护胃黏膜、抑制肿瘤细胞增殖等方面具有重要作用。Li等^[38]的研究结果表明经典处方左金丸治疗慢性萎缩性胃炎有效。左金丸的主要成分是黄连,在传统医学实践中,这种草药也被认为具有调节消化作用^[39]。

AIG相关并发症主要包括贫血及神经病变、Ⅰ型胃神经内分泌肿瘤(G-NENs)和胃癌等,其发病机制与自身免疫性反应引起的胃壁细胞损伤、内因子缺乏、胃酸分泌减少及慢性炎症密切相关。这些病理过程导致维生素B₁₂等微量营养素吸收障碍,进而引发贫血和神经系统损害。同时,持续的炎症反应和细胞增殖异常可能导致G-NENs和胃癌的发生。AIG相关并发症发病机制如图1所示。AIG并发症的治疗需要针对具体情况采取相应的策略。早期识别和及时干预对于提高患者生活质量和改善预后具有重要意义。

1.贫血和神经病变

由于AIG患者胃壁细胞被破坏,胃酸和内分子分泌减少,进而影响维生素B₁₂、Fe²⁺吸收,容易发生贫血和神经病变。贫血是AIG患者最典型的特征,可表现为恶性贫血和(或)缺铁性贫血。恶性贫血的治疗依赖于维生素B₁₂的补充。由于缺乏内因子,口服维生素B₁₂制剂对AIG无效,应进行胃肠外补充,且治疗需持续终生^[9]。Kulnigg-Dabsch等^[40]的研究结果表明,AIG患者缺铁性贫血的发生率较恶性贫血更高,应及时补充铁剂治疗。对于重度贫血的患者,需及时输血以纠正贫血状态。由于维生素B₁₂对神经末梢髓鞘的合成至关重要,而髓鞘的作用是确保神经冲动的传导,因此,维生素B₁₂缺乏会导致神经病变,可表现为刺痛、麻木或四肢无力等神经系统症状^[41],若治疗不及时将会出现不可逆的神经系统病变^[42]。对于AIG的早期阶段,有研究建议可预防性补充铁、叶酸和维生素B₁₂^[43]。

2.Ⅰ型G-NENs

目前多将G-NENs分为三种亚型,其中Ⅰ型最常见,约占所有病变的70%～80%,其发生与AIG密切相关,发病机制主要与AIG引起壁细胞减少、胃酸水平下降,从而刺激胃泌素分泌过量、肠嗜铬细胞增生/肥大有关^[44]。针对Ⅰ型G-NENs,治疗策略取决于肿瘤的大小、位置和扩散程度,主要包括内镜下治疗、外科手术及药物治疗。

(1)内镜下治疗:针对Ⅰ型G-NENs,我国最新专家共识意见推荐首选内镜下治疗并定期随访:对于直径<1cm的多发肿瘤,经活检确诊后可行内镜下切除或随访观察(长径<0.5cm);对于直径≥1cm的Ⅰ型G-NENs,应当行超声内镜检查^[45]。对于直径≥1cm的Ⅰ型G-NENs,有研究提示如超声内镜评估病变浸润黏膜肌层或黏膜下层、固有肌层完整,应建议予内镜下治疗,切除较大病灶并定期随访,每6～12个月复查1次胃镜^[46]。Ⅰ型G-NENs常为散在多发,内镜切除难以清除所有病灶,胃内复发可能性大^[47]。欧洲神经内分泌肿瘤学会(ENETS)建议对于病灶直径<1cm的Ⅰ型G-NENs应每1～2年进行1次随访,对于直径1～2cm的病变,ENETS建议对病灶未侵犯黏膜固有肌层的患者行内镜下切除^[48],而美国国家综合癌症网络指南认为内镜监测或内镜下切除两种方式均可^[49]。

(2)外科手术治疗:Ⅰ型G-NENs生物学行为较为惰性,转移率仅为1%～3%,多数情况下无需行外科手术。然而,对于直径>1cm的病变,经超声内镜评估肿瘤浸润固有肌层(T2)及以上,或伴淋巴结转移的患者,建议积极行外科手术治疗,治疗策略可根据肿瘤的大小、数量、最大病灶的位置以及是否伴有淋巴结转移来决定,包括局部胃切除术、胃远端切除术+淋巴结清扫、全胃切除术+淋巴结清扫等手术方式^[48]。

(3)药物治疗:对于多发性(病灶数目>6个、未侵及肌层、直径<1cm)、内镜切除后反复复发的患者,可考虑使用长效生长抑素类似物(SSA),如长效奥曲肽、兰瑞肽等。一项Meta分析结果显示SSA的使用可减少复发风险^[50]。胃泌素/胆囊收缩素-2(CCK-2)受体拮抗剂能通过阻断胃泌素受体来减少胃泌素的作用。由于Ⅰ型G-NENs是胃泌素依赖性肿瘤,CCK-2受体拮抗剂可能是治疗Ⅱ型G-NENs的潜在靶向药物,也可能成为内镜下或外科手术治疗的替代者。新药Netazepide是一种口服的CCK-2受体拮抗剂,最近一项研究发现,持续给予AIG患者服用Netazepide可根除G-NENs,但停止治疗后肿瘤会再生,因此在治疗过程中需要定期进行监测,以确保肿瘤的长期控制和防止复发^[51]。中药治疗对于Ⅰ型G-NENs减缓复发及改善症状具有一定作用^[52],但相关研究数据尚不充分。

3.胃腺癌

AIG引起的长期慢性炎症会导致胃黏膜逐渐萎缩,并且常伴随着胃黏膜的肠上皮化生,这些病理变化导致AIG患者发生胃腺癌的风险较高。AIG患者胃癌的发病率为1%～3%,其中胃腺癌的发病率约为0.27%/人年^[53-54]。因此,对于AIG患者应定期进行胃镜检查和组织病理学活检以监测胃黏膜的变化,一旦发现异型增生或早期胃癌征象应立即行内镜下活检,及时采取内镜下黏膜切除术、内镜黏膜下剥离术等治疗方法进行干预。对于晚期胃腺癌通常采用多学科综合治疗方案,以化疗为主,结合放疗、免疫治疗、靶向治疗和姑息治疗等。

本文版权为《临床内科杂志》所有,转载请注明作者和来源。