自身免疫性胃炎实验室检测

自身免疫性胃炎(AIG)是一种以壁细胞为靶点的非自限性免疫介导疾病,其炎症和萎缩仅限于泌酸黏膜,在晚期阶段由于泌酸黏膜功能受损导致缺乏胃酸分泌。不同于幽门螺杆菌感染引起的以胃窦为主的萎缩性胃炎,AIG具有以胃体萎缩为主的分布特征,并伴有壁细胞抗体和(或)内因子抗体阳性、显著萎缩时胃蛋白酶原和胃泌素-17(G-17)的异常改变及后期维生素B₁₂吸收不良引起的恶性贫血^[1]。胃癌和神经内分泌肿瘤是最严重的长期并发症,欧洲指南推荐对AIG患者每3～5年进行内镜随访^[2]。目前对于AIG的疾病负担估计不足,很多患者无法在早期被识别。张贺军等^[3]对2007年1月～2014年12月在北京大学第三医院就诊的320例AIG患者进行了回顾性研究后发现男女比为1∶1.8,确诊时年龄为(60.6±12.3)岁,粗略估计发病率为0.9%,但由于该研究退出率高,实际患病率可能被低估,有待于进一步开展大规模人群的流行病学调查评估。

AIG的实验室检测可分为三个方面:一是特异性抗体,对AIG诊断有重要意义;二是萎缩性胃炎相关指标,多项指标结合分析也有助于判断胃体萎缩;三是与AIG相关的其他检测指标,如维生素B₁₂、铁、嗜铬素A等。本文旨在总结AIG相关实验室检测指标,以期加强对该病认识,从而提高AIG的检出率。

1.壁细胞抗体(PCA)

是B淋巴细胞针对胃壁细胞表面H⁺/K⁺-ATP上的α和β亚基产生的一类免疫球蛋白,与靶抗原产生免疫反应后使壁细胞受损,引起盐酸和内因子分泌减低,导致维生素B₁₂等多种营养物质吸收障碍^[4]。PCA见于80%～90%的AIG患者^[5],PCA诊断AIG的敏感度和特异度分别为81%和90%^[6]。PCA的阴性结果能有效排除AIG诊断,仅有少数阴性患者会发生漏诊。随着发病时间的延长,由于泌酸黏膜的进行性破坏和抗原的消失,PCA的滴度在疾病后期会逐渐下降乃至呈阴性^[7]。PCA的阳性结果也可见于其他自身免疫疾病,包括1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾病等。在此类患者中,同样需注意尚未确诊AIG的可能性。一项针对自身免疫性甲状腺炎患者的5年前瞻性研究提出了“潜在AIG”假说概念^[8],表明PCA可能是AIG极早期的血清标志物。

2.内因子抗体(IFA)

维生素B₁₂和胃壁细胞分泌的内因子结合形成复合物后,被运至回肠黏膜与其受体结合而吸收入血,并与血液中转钴胺蛋白结合才能最终参与核苷酸的合成。IFA是针对内因子的一种自身抗体,分为2种亚型,I型抗体对内因子-钴胺结合位点具有特异性,Ⅱ型抗体与内因子-钴胺复合物结合,阻止其与特定回肠黏膜受体结合^[9]。IFA诊断AIG的敏感度和特异度分别为27%和100%。尽管特异度很高,但是单独IFA阳性尚不足以诊断AIG。一项对165例萎缩性胃炎患者的研究指出联合PCA和IFA可显著提高对AIG的诊断性能,特别是当存在大细胞性贫血和钴胺缺乏时,其敏感度为73%,阴性预测值为92%,因此,二者联合评估有助于筛查出AIG高风险的患者^[6]。

1.G-17

其主要是由胃窦G细胞分泌,其作用包括促进消化道平滑肌的收缩、促进壁细胞分泌胃酸、营养胃肠道黏膜和促进胃黏膜上皮细胞的增殖。在AIG早期阶段,胃酸分泌的减少会引发体内的代偿反应,导致G-17水平升高,从而刺激胃酸从壁细胞释放。而在AIG晚期阶段,随着疾病的进展可观察到血清G-17水平逐渐下降^[10]。王蕤兰等^[11]对103例AIG患者分析后发现血清G-17水平是AIG患者发生胃息肉的独立危险因素,G-17>69.50pmol/L的AIG患者胃息肉发生风险显著增加。此外,G-17可以刺激胃内肠嗜铬样细胞的生长,被认为在胃神经内分泌肿瘤的发生发展中起关键作用^[10]。因此,监测G-17水平有助于AIG的诊断和并发症的监测。

2.胃蛋白酶原(PG)

根据PG的免疫原性可将其分为PGⅠ和PGⅡ两个亚群。其中,PGⅠ主要由主细胞分泌,PGII在胃窦和十二指肠中均能产生。当胃黏膜发生病理变化时PG会发生量的改变,PGⅠ与PGⅡ也会随之发生变化。PGⅠ水平下降表明胃黏膜出现萎缩,血清水平下降与萎缩程度呈正比。由于PGⅡ的分泌细胞分布广泛,所以发生萎缩性胃炎时其水平无明显变化。PGⅠ/PGⅡ随着胃体萎缩程度的增加而出现线性下降^[12]。一项纳入331例的回顾性研究显示,胃窦萎缩组G-17<1pmol/L合并PG阴性的患者比例(25.0%)明显高于非萎缩组(15.8%)和胃体萎缩组(6.3%,P=0.029);胃体萎缩组G-17>15pmol/L合并PG阳性的比例(25.0%)明显高于非萎缩组(11.3%)和胃窦萎缩组(8.1%,P=0.023);其中,PG阳性定义为PGⅠ≤70ng/ml和(或)PGⅠ/PGⅡ≤7。该研究提示血清PG与可操作的与胃炎评价系统(OLGA)分期相关性强,可为评估萎缩提供重要信息^[13]。一项Meta分析纳入20项研究来评估PG、G-17和幽门螺杆菌抗体联合使用对萎缩性胃炎的诊断价值,其总敏感度为74.7%(62.0%～84.3%),总特异度为95.6%(92.6%～97.4%),提示该血清学联合检测指标似乎是萎缩性胃炎诊断的可靠工具^[14]。

3.饥饿素(Ghrelin)

是生长激素促分泌物受体的天然内源性配体,主要通过泌酸腺中内分泌细胞X/A样细胞产生,能够促进生长激素释放,影响睡眠、促进食欲,促进胃肠动力和腺体分泌并具有一定的黏膜保护作用。除胃肠道外,ghrelin在下丘脑、垂体、肾脏等器官也有分布。对于ghrelin与慢性萎缩性胃炎的关系,目前研究尚存在争议。一项来自北京大学第三医院纳入156例接受胃镜检查患者的研究结果显示,慢性浅表性胃炎患者的血清ghrelin水平(308.40ng/L)低于慢性萎缩性胃炎患者(344.88ng/L),但二者比较差异无统计学意义,推测是由于慢性萎缩性胃炎患者产生ghrelin的细胞减少及胃酸减少,导致血浆中的ghrelin代偿性增加所致^[15]。Kawashima等^[16]的研究结果发现不论幽门螺杆菌感染与否,萎缩性胃炎均会显著降低血浆Ghrelin水平,并与其病变的严重程度有关。在AIG方面,ghrelin被报道有助于筛查出高危患者。一项纳入233例AIG患者的研究显示,PCA阳性者血清ghrelin水平显著低于PCA阴性者,而PCA阳性者G-17水平显著高于PCA阴性者,ghrelin和G-17呈负相关。以188pmol/L作为ghrelin的截断值,其诊断胃体萎缩的敏感度为97.3%、特异度为100.0%^[17]。

1.维生素B₁₂

AIG患者存在内因子缺乏,影响维生素B₁₂的吸收与利用。Schilling试验可用于检测肠道对维生素B₁₂吸收的情况,证实内因子的缺乏,目前临床上已很少应用。恶性贫血(PA)是一种由维生素B₁₂缺乏引起的巨细胞性贫血,与AIG密切相关,其诊断基于胃体萎缩的组织学证实。PA被认为是导致泌酸胃黏膜严重损伤的自身免疫过程的终末阶段^[18]。除与贫血有关的乏力症状之外,患者还可以出现周围神经和中枢神经病变,表现为感觉异常、痉挛、共济失调、认知障碍等。对于维生素B₁₂缺乏的患者,可进一步安排胃镜检查评估有无AIG。

2.铁

52%的AIG患者可检测到缺铁性贫血。引起铁缺乏的因素包括糜烂性胃黏膜病变隐匿失血、幽门螺杆菌和细菌对膳食中铁的竞争、胃酸分泌过少以及炎症过程中铁调素的合成增加^[12]。研究报道在有自身免疫性疾病家族史的背景下,AIG是引起儿童难治性缺铁性贫血的重要病因之一^[19]。临床遇到不明原因的缺铁性贫血,应及早检测PCA和IFA等自身抗体及G-17和胃蛋白酶原等指标水平,以便早期诊断。

3.嗜铬素A

其在AIG患者中水平升高。一项纳入188例AIG、20例Ⅰ型胃神经内分泌肿瘤、110例功能性消化不良患者的研究显示,有肠嗜铬样细胞增生的AIG患者嗜铬素A水平显著高于无肠嗜铬样细胞增生的AIG患者。血清嗜铬素A水平可能有助于从对照组中区分AIG和Ⅰ型胃神经内分泌肿瘤,但对区别AIG患者和胃神经内分泌肿瘤患者没有帮助^[20]。AIG患者易合并自身免疫性疾病,如1型糖尿病、甲状腺疾病、自身免疫性肝炎、类风湿关节炎等。一项针对153例1型糖尿病患者的队列研究显示,嗜铬素A的水平随着糖尿病病程而发生变化,有助于早期发现肠嗜铬样细胞增生和AIG,在1型糖尿病并发症的防治方面具有辅助生物标志物的作用^[21]。

综上,PCA是AIG患者最敏感的自身抗体指标,PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ以及G-17均是准确筛查晚期AIG胃体萎缩的血清学指标。此外,对于不明原因贫血或是有自身免疫疾病背景的患者,也需警惕潜在AIG可能。及早的开展相关实验室检查有助于排查高危人群,以便进一步完善内镜检查及组织病理学检测,最终提高AIG的早期诊断率。

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