异基因造血干细胞移植后远期二次肿瘤

文摘   2024-09-30 21:15   湖北  

【引用本文】吴林南,罗依.异基因造血干细胞移植后远期二次肿瘤[J].临床内科杂志,2024,41(9):585-588.DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2024.09.002
【作者】吴林南 罗依
【作者单位】310006 杭州,浙江大学医学院附属第一医院骨髓移植中心 良渚实验室 浙江大学血液学研究所 浙江省干细胞与免疫治疗工程实验室(吴林南、罗依);中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科 肿瘤医学协同创新中心 华南肿瘤国家重点实验室(吴林南)
【基金项目】国家自然科学基金面上项目(82170205)
【关键词】异基因造血干细胞移植; 晚期合并症; 二次肿瘤; 继发性实体瘤






摘要

     随着异基因造血干细胞移植技术的不断优化和提高,越来越多的患者获得长期无病生存。因而对于移植后长期生存患者的远期管理显得尤为重要。然而患者移植后10~30年内死亡率仍高于普通人群,其中常见死因之一是远期二次肿瘤(SMN)。移植患者实体瘤的发生明显早于一般人群,且发病风险通常是年龄和性别匹配的普通人群的2~4倍。危险因素包括患者相关因素(性别、移植年龄、遗传易感性以及致癌病毒的感染病史)、原发病相关因素(疾病类型、移植前放化疗的暴露史)和移植相关因素(含全身照射的预处理方案、慢性移植物抗宿主病(cGVHD),长期免疫抑制治疗)等。对于移植后长期生存者,肿瘤筛查应该比一般人更早进行且维持终身。在患者、临床医生及多学科专家的共同协作下,关注导致远期SMN的危险因素,及时采取措施避免主动或被动吸烟、减少皮肤在紫外线下长期暴露等早期综合干预措施,并根据受者因素和具体暴露因素针对性的制定筛查重点,将是改善移植后长期生存者整体预后的主要策略。
异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)是治疗良性及恶性血液系统疾病最有效的方法之一。随着近年来移植策略的进步,移植后早期死亡率大幅下降,越来越多的移植患者获得了长期无病生存。然而在移植后10~30年内,长期生存者的死亡率仍高于普通人群[1],其中常见死因之一是二次肿瘤(SMN)。本文主要讨论allo-HSCT后远期继发性实体瘤(SSC),就其发病率、影响因素及预后等作一述评,为移植后患者SSC的筛查和预防提供有效建议。


SMN的定义

SMN又名继发性恶性肿瘤。造血干细胞移植后的SMN主要包括SSC、移植后淋巴组织增生性疾病和继发性血液病(如治疗相关血液病、供体来源血液病等),是导致移植后非复发死亡的主要因素之一。即使在移植后15年的生存期以后,SMN仍占allo-HSCT长期生存者所有晚期死因的26.1%[2]


发病率及好发类型

研究表明,allo-HSCT患者在移植后10年的SSC累积发病率为2%~13%,其发病风险通常为年龄和性别相匹配的普通人群的2~3倍[3-6]。移植后SSC的发生明显早于一般人群,中位确诊年龄为55岁,而普通人群为67岁[7]。SCC累积发生率随着移植患者生存时间的延长而升高,没有平台期,且诊断后生存率明显低于同龄的原发性实体瘤患者[8]

远期SCC最常见的肿瘤类型是皮肤癌、口腔和食道鳞癌,见表1。日本一项研究对2062例allo-HSCT患者进行随访分析,发现SSC的10年累积发病率为2.4%,发生风险比年龄和性别匹配的一般人群高2.2倍,其中皮肤,口腔和食道肿瘤的发生风险显著升高[9]。2022年,韩国一项纳入了5177例allo-SCT后患者的研究发现,其在移植10年后SCC累积发病率明显高于普通人群(4.2%比2.3%),头颈部肿瘤和食管癌、上消化道肿瘤、结直肠癌、甲状腺癌、妇科肿瘤发病率均为普通人群的2.0~3.7倍[10]。而Del Galy团队发现减剂量预处理(RIC)的allo-HSCT后2年无病生存者移植后10年SSC的累积发病率可达13%,其中最常见肿瘤类型仍是皮肤肿瘤和头颈部鳞癌[6]


大多数SCC的发生风险随着移植后时间的推移而增加,在移植后≥10年时肿瘤的标准化发病率最高。而黑色素瘤和甲状腺癌则是从移植后的第1年到移植后≥10年均处于高风险状态。在澳大利亚一项队列研究中也观察到了类似的肿瘤时间谱,该研究对1992~2007年间3273例allo-SCT患者SMN的风险进行了量化,发现其移植后10年的累积发病率为3.4%,整体风险为普通人群的2.1倍,皮肤黑色素瘤和唇、舌、食道和软组织癌的风险显著升高(为一般人群的3.6~27.4倍)。但随着时间的推移,各类型肿瘤在移植后不同时期显示出不同的风险特征:唇癌和舌癌的风险在移植第1年后的所有时间段都持续升高,而皮肤黑色素瘤和所有软组织肉瘤均仅在allo-SCT后4年内高发。中枢系统肿瘤、甲状腺癌的风险在整个随访期的相对风险与普通人群比较没有显著差异[5]


诊断后生存率

与经年龄、性别和诊断年份调整后的普通人群相比,allo-HSCT受者继发SCC后的总生存(OS)率更差,大多数患者的死因依然是继发恶性肿瘤。这些发现强调了在更早的年龄段启动恶性肿瘤筛查的必要性。
诊断SSC后3年OS率为60%、5年为47%~52%、10年为46%,具体OS率取决于不同的继发肿瘤类型[7,15-16]。一项大型欧洲患者队列研究根据不同SCC类型OS确定了三个不同的预后分组,预后最差的是胰腺癌、肺癌、肝胆癌、食管癌、中枢系统肿瘤和胃癌,诊断后5年OS率为8%~29%,中位生存期不足1年;子宫内膜癌、结直肠癌、肉瘤、卵巢癌、膀胱癌、口咽癌和肾癌的5年OS率较为中等,介于40%~55%,中位生存期为2~10年。预后最好的是黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌和甲状腺癌,5年OS率为68%~83%,中位生存期为10年或更长。最终,该队列中SSC占晚期死亡原因的75%[16]


影响因素

Allo-HSCT后SSC的发生可能与多种因素相关。首先,移植预处理放化疗可能会诱导DNA损伤,增加SMN发生风险;其次,移植后免疫抑制剂的长期使用,减弱了机体对新生肿瘤的免疫监视能力。而allo-HSCT后并发cGVHD属于长期反复慢性黏膜炎症,更易增加继发肿瘤的风险,相应的延长接受免疫抑制剂治疗时间也可能增加病毒再激活和病毒相关恶性疾病的风险[7,17]。因此,不同的危险因素对移植后SSC发生率的影响各异。表1总结了近十年几项大型研究报道的allo-HSCT后远期SCC的危险因素。既往主要报道的危险因素包括:(1)患者相关因素:性别、移植年龄、遗传易感性以及致癌病毒的感染病史,如Epstein-Barr病毒(EBV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒、人乳头状瘤病毒(HPV);(2)原发病相关因素:疾病类型、移植前放化疗暴露史等;(3)移植相关因素:含全身照射(TBI)预处理方案、马法兰/氟达拉滨为基础的RIC、中重度cGVHD及相关免疫抑制治疗延长等。
许多研究表明移植时高龄是SSC的危险因素[4,6,13-14,18-19],但也有研究发现年龄较小可导致移植后甲状腺癌和乳腺癌的发病率增加,这可能与年轻人对辐射的敏感性更高有关[20-21]。Rizzo团队[22]发现allo-HSCT后男性面临皮肤鳞癌的高风险,女性面临黑色素瘤的高风险;而Leisenring等[23]则表明性别并不影响皮肤鳞癌和基底细胞癌的风险。

多项研究证实,cGVHD会增加allo-HSCT受者特定器官的SMN风险,最常受到影响的器官为皮肤、口腔和食道,尤其与基底细胞皮肤癌和头颈鳞癌的发生明显相关[6,11,13,18],而急性移植物抗宿主病(aGVHD)则被报道与鳞状细胞癌的发病风险升高相关[24]

预处理方案强度对SMN预后的影响尚无定论,但TBI显著增加了SSC的发生风险。Fasslrinner团队[25]进行了一项临床Ⅲ期多中心随机试验,中位随访9.9年后发现MAC和RIC两种预处理方案的SMN发生率并无差异。Ringdén等[4]纳入1995~2006年间经减低剂量/非清髓预处理方案(RIC/NMC)治疗的allo-HSCT患者,与清髓性预处理(MAC)对比,发现RIC/NMC并未降低移植后SSC的风险,仅年龄>50岁是唯一的独立危险因素。而Herr等[24]进行了病例对照研究发现,与含白消安的MAC相比,含TBI的MAC或以马法兰/氟达拉滨为基础的RIC反而显著增加allo-HSCT患者皮肤黑色素瘤风险。在其他几项研究中,证明了TBI会显著增加allo-HSCT后乳腺癌、肝癌和甲状腺癌等风险[20-21]。风险大小主要取决于TBI照射剂量和剂量分级,发生率最高的是单次暴露(剂量范围600~1000 cGy)或者分次高剂量(累计剂量范围1440~1750 cGy)的受者,而对于接受低剂量TBI的患者,其发病率与不含TBI的MAC相当[26]


监测与筛查建议

目前,人们对移植后SMN的发病机制知之甚少。早期预防、重点筛查和及时治疗是主要策略。首先尽量减少移植前后相关危险因素的暴露。其次,SCC的早期发现在改善预后方面具有至关重要的作用。对于移植后长期生存者,应该比一般人更早进行肿瘤筛查且维持终身。根据具体暴露因素更有针对性的制定筛查重点,同时鼓励患者进行年度定期体检和规律的门诊咨询。
所有移植后患者都需要避免引起肿瘤的高危行为(如皮肤在紫外线下长期暴露、主动或被动吸烟),监测HBV病毒载量,必要时补充注射乙肝疫苗,每6个月进行1次肝脏彩超检查。对于有放射线暴露史或遗传高危因素的女性患者,需每月进行乳房自检,在25岁或放射暴露8年后(不晚于40岁)开始每年检查一次乳房彩超检查,每2年检查1次乳房X光。按年龄接种HPV疫苗,每3年进行1次女性生殖道细胞学检查。对于有颈部局部放射史的患者,需每年行甲状腺功能及甲状腺彩超检查。对于有严重cGVHD病史和长期免疫抑制剂治疗史患者,应注意口腔卫生,重点筛查高危器官,尤其是口腔黏膜、食管和皮肤。从35岁开始,每3~5年行结肠镜检查1次。如发现阳性,需肿瘤专科及时介入治疗。


总结

随着越来越多的移植受者实现长期无病生存,目前阶段的临床重点已转移到对长期生存者的管理,致力于改善其远期预后。Allo-HSCT后远期SMN的出现,强调了在促使原发病缓解和将长期合并症风险降至最低之间平衡的重要性。大多数关于allo-HSCT后SMN发病机制的研究都集中在免疫相关因素上,然而我们对肿瘤形成的具体机制仍知之甚少。因此,需要对移植幸存者进行大规模、长期、系统性的随访,搜集详细的移植前、移植期和移植后暴露因素的临床数据,为移植后SMN的发病风险和高危因素提供强有力的线索。同时,在患者、临床医生及多学科专家的共同协作下,关注导致远期SMN的危险因素,根据受者因素和具体暴露因素针对性的制定筛查重点,将是改善移植后长期生存者整体预后的主要策略。

参考文献 (请在框内滑动浏览)

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