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间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)作为间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌(NSCLC)首选药物, 使NSCLC的治疗模式发生了根本性改变。国内外在ALK-TKI治疗晚期NSCLC领域已取得显著进展, 新型药物和联合治疗方案不断涌现, 为晚期NSCLC患者提供了更多的治疗选择, 多项临床研究证实了其疗效和安全性, 但仍存在诸多挑战和问题。为对我国ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的规范治疗提供有益借鉴, 来自肿瘤科、肿瘤内科、呼吸与危重症医学科、呼吸内科、胸外科、放疗科、病理科、感染科等多学科的74位专家, 将纳入的ALK-TKI在NSCLC中的Ⅰ~Ⅲ期临床研究、荟萃分析、病例报告等文献作为证据, 通过两轮电子邮件审阅后决定, 在ALK融合基因检测、ALK-TKI靶向治疗、ALK-TKI不良反应管理以及治疗后患者随诊等4个方面形成最终共识及给出推荐意见。《临床内科杂志》编辑部邀请该建议专家组成员、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胡兴胜教授对其进行解读, 以期为ALK融合基因阳性NSCLC患者的规范治疗提供帮助。
胡兴胜 教授
中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师，教授。从事肿瘤内科工作30余年，擅长以肺癌为主胸部肿瘤的内科治疗及相关临床转化研究。获得国家重点研发计划、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会面上课题、北京希望马拉松专项基金重点课题等资助。主持科研项目十余项，发表SCI论文20余篇，主编及参编多部论著及指南。获得教育部科学技术进步奖一等奖、中医药国际贡献科技进步二等奖等。担任中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员会副主委/秘书长，中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委，北京中西医结合学会肿瘤专委会副主委，北京癌症防治学会免疫治疗不良反应专委会、呼吸道肿瘤不良反应专委会副主委及多家杂志编委。【引用本文】陆婧玉,胡兴胜.《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议(2024版)》解读[J].临床内科杂志,2024,41(6):430-432. DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2024.06.019【作者单位】100021 北京,国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院【关键词】ALK-TKI; 靶向治疗; 非小细胞肺癌; 专家建议; 解读 《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议(2024版)》(简称专家建议)是依据近年国内外间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)获得的临床循证医学证据,由74位相关学科专家经过两轮审阅后共同推荐制定。该专家建议首次系统阐述了间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因阳性晚期NSCLC患者靶向治疗的选择,确定了新一代ALK-TKI,包括赛瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克(按照获得国家药品监督管理局批准上市时间排序)在ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者治疗中的重要地位。同时该专家建议详细整理了ALK-TKI治疗相关不良反应的管理及患者随访的要求。对该专家建议的学习和理解有利于提高我国肿瘤科及相关诊疗学科医生对ALK融合基因阳性NSCLC的诊疗水平,本文将对该专家建议进行符合我国临床实践的解读。间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合突变是非小细胞肺癌(NSCLC)重要的驱动基因突变之一。ALK酪氨酸激酶抑制剂(ALK-TKI)对ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的疗效显著,已成为此类患者的一线治疗选择。为规范ALK-TKI的使用,中国医师协会肿瘤医师分会和中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会在《中华医学杂志》2024年第7期发表了《间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议(2024版)》[1](以下简称专家建议)。该专家建议继2015年发表的《中国间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌诊疗指南》[2]之后,基于近年新出现的大量临床研究和循证医学证据制定,从ALK融合基因检测、ALK-TKI靶向治疗、ALK-TKI不良反应管理以及治疗后患者随诊等4个方面给出最新的推荐意见,对其深入学习和理解后对改善此类晚期肺癌患者的生存现况有重要意义。
1.一线治疗
在分子靶向治疗的“前”时代,含铂双药联合化疗是晚期NSCLC患者的一线标准治疗方案。但是在驱动基因突变阳性的晚期患者中,化学治疗疗效较差,患者生存获益普遍较低,不能满足临床治疗的需求。近20年来针对个体特异性驱动基因突变的分子靶向治疗,开启了晚期NSCLC精准治疗时代,显著提高了驱动基因突变阳性晚期NSCLC患者的生存获益。
ALK融合基因突变是仅次于表皮生长因子受体(EGFR)基因突变外最常见的NSCLC驱动基因突变,发生率约为5%[3]。而我国NSCLC患者ALK融合突变的阳性率约为3%～11%[4-5]。克唑替尼是第一代ALK-TKI,它不仅可以竞争性抑制ALK酪氨酸激酶,还对间质-上皮细胞转化因子(MET)基因突变和c-ros原癌基因1(ROS1)融合基因突变有抑制作用。PROFILE 1014研究和PROFILE 1029研究结果均显示克唑替尼对ALK融合基因阳性NSCLC患者的疗效显著优于含铂双药化疗。基于上述两项III期临床研究结果,2015年发表的《中国间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性NSCLC诊疗指南》[2]建议ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者,一线使用克唑替尼治疗。该诊疗指南确定了克唑替尼在我国ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者一线治疗的重要地位。同样,赛瑞替尼在此类患者的一线治疗中也显示出优于含铂双药化疗的疗效,故优先推荐ALK-TKI作为此类晚期患者的一线治疗选择。
近10年来,多个Ⅲ期临床研究对比了新一代ALK-TKI与克唑替尼的疗效,阿来替尼是首个在ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者一线治疗中展示出优于克唑替尼疗效的新一代ALK-TKI。ALEX研究在2020年首次报告了阿来替尼治疗组和克唑替尼治疗组患者的中位无进展生存期(PFS)结果[6]。结果显示,阿来替尼治疗组中位PFS明显优于克唑替尼治疗组,患者治疗安全性及耐受性较好。而后续在日本和亚洲人群中进行的J-ALEX研究和ALESIA研究结果同样显示,阿来替尼治疗组患者的PFS和总生存期(OS)获益显著优于克唑替尼治疗组[7-8]。2022年12月,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会报告了ALESIA研究的5年OS的最新数据,结果显示,阿来替尼治疗组和克唑替尼治疗组5年OS率分别为66.4%和56.0%,由此可知阿来替尼治疗组患者OS也实现显著获益[9]。综合上述研究可以认为,阿来替尼一线治疗ALK融合基因阳性NSCLC患者的疗效优于克唑替尼,为新一代ALK-TKI成为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的一线标准治疗奠定了基础。
近年来陆续有多种新一代ALK-TKI经过Ⅲ期临床研究证实疗效优于克唑替尼,因此该专家建议推荐新一代ALK-TKI(阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼、伊鲁阿克)作为ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的一线治疗药物。eXalt3研究中恩沙替尼组患者中位PFS显著长于克唑替尼组[10]。ALTA-1L研究中布格替尼中位PFS也显著长于克唑替尼[11]。而在CROWN研究中洛拉替尼组患者中位PFS尚未达到,而克唑替尼组PFS为9.3个月[12]。INSPIRE研究的药物伊鲁阿克对比克唑替尼,中位PFS也得到显著延长[13]。
2.二线治疗
(1)克唑替尼耐药后的治疗:从前述Ⅲ期临床研究结果中可知,ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者一线应用克唑替尼治疗的中位PFS约为10～12个月,而这部分患者出现疾病进展时,通常体力状态较好,无明显不适症状,继续治疗意愿强烈。该专家建议推荐所有克唑替尼治疗后耐药的患者再次行肿瘤组织基因和(或)外周血基因检测,以明确耐药机制。针对克唑替尼耐药患者基因突变频谱的多项研究发现,克唑替尼治疗失败后,30%～45%的患者会发生ALK激酶区基因突变和基因扩增[14-15]。最先被认识的克唑替尼耐药突变是L1196M和C1156Y两种点突变,其均作用于ALK-1196基因,位于ATP结合域的底部,属“门控”关键位置,突变后形成空间位阻,影响药物与靶点的结合,是克唑替尼治疗后常见的耐药突变之一[16]。除点突变外,体外实验证实克唑替尼耐药细胞系中还可观察到EML4-ALK基因的拷贝数增加,提示基因扩增和点突变均可能导致克唑替尼耐药。随着二代基因测序(NGS)技术研究不断深入,G1202R、L1152R/P、F1174L/V、G1269S、D1203N、I1171T、S1206Y及1151Tins等耐药性突变被陆续发现,明确克唑替尼治疗后是否发生耐药突变及耐药突变种类有助于指导二线新一代ALK-TKI的选择和应用[17]。
新一代ALK-TKI中的部分药物进行了克唑替尼耐药NSCLC患者的Ⅲ期临床研究,对比了克唑替尼耐药后二线换用新一代ALK-TKI和化疗的疗效差异,结果显示新一代ALK-TKI二线治疗疗效优于常规化疗。ASCEND-5研究对比了克唑替尼治疗后进展患者二线应用赛瑞替尼和培美曲塞或多西他赛治疗的疗效,其中赛瑞替尼组患者中位PFS为5.4个月,而化疗组患者中位PFS仅为1.6个月[18]。ALUR研究对比了克唑替尼治疗后进展患者二线应用阿来替尼和培美曲塞或多西他赛治疗的疗效,其中阿来替尼组患者中位PFS为10.9个月,而化疗组患者中位PFS仅为1.4个月[19-20]。在ALTA-3研究中,布格替尼和阿来替尼二线治疗克唑替尼耐药的ALK融合基因阳性NSCLC患者的中位PFS分别为19.3个月和19.2个月,也显著延长了患者二线治疗的PFS[21]。此外还有多项Ⅱ期临床研究探索了新一代ALK-TKI对一线克唑替尼耐药NSCLC的疗效,其中恩沙替尼二线治疗的客观缓解率(ORR)为52.0%[22],洛拉替尼二线治疗的ORR为79.1%[23],伊鲁阿克二线治疗的ORR为69.9%[24]。故该专家建议推荐克唑替尼一线治疗耐药的ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者更换新一代ALK-TKI作为二线治疗,新一代ALK-TKI包括:赛瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼、布格替尼、洛拉替尼和伊鲁阿克,其中优先推荐赛瑞替尼、阿来替尼和布格替尼作为二线治疗。
(2)新一代ALK-TKI耐药后治疗:与克唑替尼治疗相同,一线应用新一代ALK-TKI治疗的ALK融合基因阳性患者也会出现耐药致使疾病进展。新一代ALK-TKI一线治疗的中位PFS约为30个月,当新一代ALK-TKI一线治疗发生耐药,同样推荐再次进行肿瘤组织基因和(或)外周血基因检测,以明确耐药机制,指导后线治疗选择。若为寡进展,可继续原ALK-TKI治疗联合局部治疗。若为广泛进展,后续治疗目前仍在探索阶段,没有达成一致推荐。新一代ALK-TKI治疗后耐药患者的耐药机制可能包括依赖ALK信号转导通路的机制,如ALK基因扩增和激酶域点突变等,以及不依赖ALK信号转导通路的机制,如旁路激活和组织类型转化等[1]。旁路激活主要为继发其他驱动基因突变,包括MET扩增/重排、EGFR激活/突变,KRAS突变、KIT扩增/激活、IGF1R激活、NF2突变,YES1扩增、DUSP6缺失等。体外实验证实,不同ALK-TKI对不同的ALK融合蛋白抑制活性不同[25],因此可根据基因检测结果换用其他敏感ALK-TKI。此外,对于多种ALK-TKI耐药患者,也可考虑含铂两药化疗或非铂单药化疗。该专家建议推荐新一代ALK-TKI耐药患者参加合适的临床试验。
3.脑转移患者的治疗
ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者发生脑转移的现象较为常见,故在抗肿瘤治疗的药物选择上,需要兼顾药物穿透血脑屏障的能力及颅内抗肿瘤效力。得益于对分子量、疏水性、氢键等生物学特性的改造,新一代ALK-TKI较克唑替尼透过血脑屏障的能力更强,且减少了P-糖蛋白相关的药物外排,对颅内病灶的疗效更佳[26]。故该专家建议指出无论是基线即存在脑转移的患者还是克唑替尼治疗后出现脑转移的患者,均推荐应用新一代ALK-TKI治疗[1]。
随着ALK-TKI在晚期ALK融合基因阳性的NSCLC患者中的广泛应用,其治疗安全性及患者耐受性引起了临床医生及患者的重点关注。ALK-TKI治疗时间长,因此不良反应的管理十分重要,该专家建议推荐对所有接受ALK-TKI治疗的患者,应在首次用药前进行可能出现的不良反应宣教,以期早期识别和积极处理[1]。用药前对患者进行药物不良反应及定期复诊必要性的教育,不仅能够及时发现并干预治疗过程中出现的不良反应,积累用药经验;还能够减少患者对药物治疗的恐惧心理,提高治疗依从性,保证药物疗效和安全性。
ALK-TKI治疗过程中常见的不良反应包括:恶心、呕吐、腹泻、便秘等胃肠道不良反应,ALT升高、AST升高及胆红素升高等药物性肝损伤,高胆固醇血症、高甘油三酯血症等血脂异常,还有水肿、肾毒性和周围神经病变等。上述常见的ALK-TKI不良反应的发生率波动在10%～50%之间,程度多为1或2级,通过减量或暂停ALK-TKI,对症药物治疗后即可缓解[27],通常不影响患者整体的疗效和治疗依从性。对常见ALK-TKI治疗的不良反应,应做到早期识别和及时干预,尽量避免ALK-TKI治疗中断,影响患者的生存获益。除常见不良反应外,ALK-TKI治疗过程中必须严密监测患者的心功能及肺部功能,警惕严重心律失常和间质性肺病的发生。若出现尖端扭转型室速、多形性室速或严重心律失常的症状/体征,需立即永久停用ALK-TKI。其他心脏毒性可依据具体药物治疗说明,结合心脏专科医生意见和肿瘤专科医生意见进行综合决策,以实现个体化不良反应管理。而间质性肺病在ALK-TKI治疗中较少见,需仔细鉴别,一旦确认患者发生间质性肺病,均需立即停用ALK-TKI治疗,严重者需给予激素治疗并永久停药[28]。
该专家建议首次对使用ALK-TKI治疗患者的随诊给出指导。推荐患者在开始ALK-TKI治疗后每月随诊1次,包括对患者一般情况、肿瘤控制情况、合并疾病情况的评估以及多种实验室检验及特殊检查(血常规、肝肾功能、电解质、血脂、心肌酶、尿常规、心电图等)指标的评估,监测ALK-TKI治疗所致的不良反应。建议患者每2～3个月进行全面影像学检查(CT、MRI或PET-CT),评价肿瘤控制情况及ALK-TKI疗效,指导后续ALK-TKI治疗[1]。
该专家建议系统阐述了ALK融合基因阳性晚期NSCLC靶向治疗的选择,确定了新一代ALK-TKI在晚期ALK融合基因阳性NSCLC一线及二线治疗中的重要地位。同时也详细整理了ALK-TKI治疗相关不良反应的监测、管理及患者治疗过程中的随访。对该专家建议的学习和解读有助于指导我国ALK融合基因阳性晚期NSCLC患者的诊疗,以期进一步改善此类患者的生存预后。[1]中国医师协会肿瘤医师分会,中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会.间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌中国专家建议(2024版)[J].中华医学杂志,2024,104(7):473-485.[2]张绪超,陆舜,张力,等.中国间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性非小细胞肺癌诊疗指南[J].中华病理学杂志,2015,44(10):696-703.[3]Shaw AT,Yeap BY,Mino-Kenudson M,et al.Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK[J].J Clin Oncol,2009,27(26):4247-4253.[4]Li H,Pan Y,Li Y,et al.Frequency of well-identified oncogenic driver mutations in lung adenocarcinoma of smokers varies with histological subtypes and graduated smoking dose[J].Lung Cancer,2013,79(1):8-13.[5]Wong DW,Leung EL,So KK,et al.The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS[J].Cancer,2009,115(8):1723-1733.[6]Peters S,Camidge DR,Shaw AT,et al.Alectinib versus Crizotinib in 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