自身免疫性胃炎的内镜下表现

自身免疫性胃炎(AIG)是一种以壁细胞抗体(PCA)、内因子抗体为标记物的自身免疫性疾病,可诱发胃黏膜萎缩及相应后果。随着卫生条件的改善,AIG发病率有上升趋势,其临床分期、内镜诊断要点和治疗手段亟待深入研究。现阶段有必要提高AIG,尤其是早期AIG内镜诊断的敏感度。本文拟结合组织病理学基础对内镜诊断进行阐述。

临床上对胃萎缩的组织学认识始于1870年^[1],1900年Faber等^[2]进一步确认了慢性萎缩性胃炎的病理学特征。得益于胃活检技术和胃抗体血清学检测手段的进步,1973年Strickland等^[3]对70例萎缩性胃炎患者进行8年以上随访,根据其PCA、内因子抗体、胃黏膜萎缩部位和范围、胃酸分泌情况等,将萎缩性胃炎分为A、B两类,前者表现为逆萎缩、胃酸分泌明显减少及PCA阳性,后者表现为萎缩累及胃窦、PCA阴性及胃泌酸功能中度受损,并认为两者预后不同。恶性贫血为A型胃炎后果,常合并其他自身免疫疾病。B型胃炎临床上多见,与胃肠道出血、胃溃疡、胃癌等有关。Strickland等^[3]猜测胃黏膜的自身免疫损伤为A型胃炎的发病机制,首次提出AIG概念,同时猜测B型胃炎为感染或其他环境因素所致。上述研究距Marshall等^[4]发表胃溃疡与幽门螺杆菌(Hp)存在相关性的论文尚有11年。随着学术界注意力转向Hp,同时既往报道认为,AIG多见于北欧老年女性,相关研究随即束之高阁^[5-6]。近年来研究显示AIG发生并无种族特异性,且并非少见^[7-8],卫生条件改善后胃生态失调可能增加AIG风险^[9]。

目前认为,两种胃炎在发病机制、萎缩范围、免疫特征和临床转归上存在显著不同。2019年日本一项纳入245例A型胃炎患者的多中心研究结果显示,合并胃癌者高达9.8%,其中神经内分泌肿瘤(NENs)占11.4%、腺瘤占0.8%^[10]。2022年Kamada等^[11]回顾分析了70年来东西方国家关于AIG的研究,发现相关胃癌发生率为0.8%～12.2%,NENs发生率为0.7%～15.4%。国外研究显示,51例胃PCA阳性而无胃组织病理学改变的患者行内镜复查,中位随访6年,24例(47.1%)于2年内进展为明显AIG^[12]。2023年发表的一项研究表明,498例AIG患者中位随访52个月,疾病总体进展率为7.29/100人年,潜在患者进展率为10.85/100人年,早期-中期进展率为14.83/100人年,随访期新发肿瘤占8.5%^[13]。鉴于AIG疾病进展速度超出预期,合并肿瘤风险高于传统认识,且无法通过根除Hp终止萎缩进展,因此,通过内镜下表现及时诊断AIG,并给予适当干预及定期随访非常重要。

AIG是一种局限于胃体或者泌酸腺为主的慢性炎症性疾病,不同阶段的组织病理学改变决定了其内镜下表现的变化。因此,从病理角度理解AIG分期可能有助于内镜下判断。2023年日本消化内镜学会研究组发布了日本AIG诊断标准(简称日本标准)、内镜和组织学特点,认为既往AIG诊断过少,希望该标准能促进AIG早期、精准诊断,将确诊患者分层以便随访,同时认为早期AIG内镜特征研究也应获得关注^[14]。

在西方国家,AIG诊断基于特征性组织学改变和血清抗体结果,和早癌筛查一样,内镜检查目的仅仅是辅助活检。日本标准更强调内镜下改变,因此,通过内镜表现诊断AIG应遵从日本标准。此外,西方国家将AIG简单分为潜在(potential)和明显(overt)两类,前者可能包括内镜下不明显的进展期AIG,导致研究结果不一致,在临床研究中需要注意^[12]。

根据AIG胃黏膜的组织学特征,日本标准发表了AIG组织学分期,即早期、进展红润期、进展晚期,不同分期之间可以部分并存。正常情况下,胃小凹厚度占黏膜全层1/4,下方为胃底腺所在的固有层,胃小凹与固有层厚度比值为1∶3;壁细胞、主细胞排列有序形成直立的腺体,黏液颈细胞散落其中。早期AIG胃底腺黏膜结构基本保持,胃底腺腺体之间大量淋巴细胞和浆细胞浸润而胃小凹炎症不明显,壁细胞假性肥大或向腺腔内突起,数量轻度减少,质子泵染色减少或分布异常,腺体内肠嗜铬样(ECL)细胞增生,导致胃小凹与固有层厚度比值上升为1∶1.8。由于自身免疫反应局限于固有层内,小凹上皮影响不大,导致早期AIG内镜下诊断困难,需要更多的研究以总结早期AIG内镜下特点。进展红润期AIG时,胃黏膜组织学发生进一步变化,固有层腺体由黏液颈细胞和幽门腺细胞占据,壁细胞退变明显,仅在部分区域残留,小肠化生细胞开始出现,胃泌素细胞增生,胃小凹与固有层厚度比值进一步上升为1∶0.7,胃底腺黏膜结构明显被破坏并出现分界线,腺体内出现ECL细胞线样排列。上述过程在胃底腺区域往往是灶性发生并持续破坏,导致内镜下可见残余胃底腺黏膜与萎缩区域交错存在,并随时间推移而逐渐减少。进展晚期AIG可能和红润期并存,正常胃底腺黏膜结构消失,被中-重度肠化生代替,伴少量幽门腺细胞和颈黏液细胞,ECL细胞位于管腔内外,增生成巢状,胃泌素细胞增生明显,胃小凹与固有层厚度比值转为4.2∶1。此时可以推测胃黏膜明显变薄,原有胃小凹结构消失,因高胃泌素血症刺激而产生的NENs更明显。

根据日本标准,患者确诊为血清抗体阳性伴内镜或组织学证据之一即可,自身免疫损害是首要诊断条件^[14]。最近Terao等^[15]报道了2例合并多种自身免疫疾病的女性患者,其胃黏膜表面结构完全正常,尽管血清抗体阴性,但已出现固有层上半部分变薄,胃大弯侧壁细胞退变,主细胞假幽门腺化生,淋巴细胞灶性浸润。因可疑自身免疫损害,作者认为属于AIG萌芽阶段,故诊断为极早期AIG。

由于缺乏足够临床数据,早期AIG内镜诊断标准尚未明确,现有资料仅限于个别报道^[14]。2021年Ayaki等^[16]报道2例早期AIG患者,内镜下特征为黏膜轻度肿胀,类似马赛克样,且局限于胃体,靛胭脂染色后更加清晰;血清学检查显示PCA阳性,胃泌素水平增高,Hp抗体阴性,尿素呼气试验阴性,粪便Hp抗原阴性;组织学检查提示胃体大弯侧淋巴细胞和浆细胞深层浸润,质子泵染色部分消失,伴ECL细胞线样增生。Kishino等^[17]报道1例早期AIG患者,内镜下特征为弥漫性红斑、胃底腺黏膜肿胀和上皮下血管扩张;血清学检查提示PCA阳性,胃泌素水平增高,Hp抗体阴性;组织学检查未见萎缩、肠化生及中性粒细胞浸润,淋巴细胞浸润明显区域中的质子泵和胃蛋白酶原Ⅰ(PG-Ⅰ)均为阴性表达。2022年Maruyama等^[18]也提及早期AIG内镜特征为胃底腺黏膜轻度肿胀而Rac不可见,小凹开口扩大并弥漫分布,伴有沟槽样边界;靛胭脂喷洒可强化上述结构,形成类似鲑鱼卵样外观。总之,内镜检查过程中若发现胃小凹轻度肿胀发红且呈弥漫分布,已排除Hp感染且未见Rac,胃大弯皱襞保持时应考虑早期AIG可能,若患者合并甲状腺炎或其他自身免疫疾病,则更有诊断意义。以我们的经验,内镜下若出现难以用Hp感染解释的弥漫性炎症,在Hp阳性和阴性之间难以确定,特别是胃底体炎症重于胃窦(即“逆炎症”)时,应警惕早期AIG可能,应使用靛胭脂喷洒以助于诊断。

值得注意的是,当早期AIG合并Hp感染时,AIG特征可被Hp活动性胃炎所掩盖。2022年Kotera等^[19]报道1例女性患者,2014年诊断为Hp活动性胃炎,2017年除菌成功;2019年因胃大弯侧鲑鱼卵样改变而怀疑为早期AIG,伴PCA阳性、胃泌素水平轻度增高;2020年胃镜检查未见显著萎缩,但胃泌素水平急剧增高,活检证实壁细胞假性肥大、淋巴细胞浸润和ECL细胞增生,证实早期AIG可以和Hp活动性胃炎并存。因此,对合并其他自身免疫疾病的患者,根除Hp后定期随访以发现潜在的AIG是有意义的。

病理上进展期AIG可分为红润期和晚期,临床上统称为A型胃炎,内镜下两者共存并不少见,表现为残余胃底腺黏膜与萎缩区域交错存在。其内镜特征主要包括以下几点:胃体为主的萎缩、固着黏液、残余泌酸黏膜(ROM)及增生性息肉。

1.胃体为主的萎缩

这不代表胃窦无萎缩,通常内镜下可见胃小弯、大弯褪色伴血管显露,同时皱襞消失、缺乏萎缩边界,被定义为广泛萎缩(O-P),占日本多中心研究245例患者中的90.1%^[10]。值得注意的是,内镜检查时注气使胃大弯充分伸展非常有必要。

2.固着黏液

表现为黄白色,附着于胃底和胃体上部,难以冲洗,与胃酸分泌减少及非Hp尿素酶阳性细菌在无酸状态下过度生长有关,可见于32.4%的患者^[20]。

3.ROM

有时被称为“伪息肉”,为弥漫性萎缩范围内呈灶性分布的胃底腺黏膜,可见于31.5%患者。从形态上可分为扁平型(48.6%)、伪息肉样(22.9%)、岛样(18.6%)、颗粒样(2.9%)几类。内镜检查时推荐应用靛胭脂喷洒以明确ROM范围。根据ROM残留多少,也可进行AIG萎缩分期(AIG-AS),即1期:50%～100%;2期:10%～50%;3期:<10%。

4.增生性息肉

进展期AIG相关的增生性息肉较传统萎缩性胃炎多见。Maruyama等^[21]发现进展期AIG合并增生性息肉占50%,非AIG仅有15%。此外,由于既往Hp感染,进展期AIG患者胃窦黏膜色泽有所不同,可能出现片状发红、红色条纹或年轮征。

进展期AIG内镜下可见NENs和胃癌。在高胃泌素血症刺激下,ECL细胞增生形成微巢,并进一步形成NENs。内镜下表现为胃体轻度隆起或平坦病变,稍发红或发黄,与周围黏膜差异不大,类似黏膜下肿瘤,中央可见发红扩张血管,直径一般<10mm,可单发或多发^[22]。胃癌则见于高度萎缩肠化的黏膜,Vannella等^[23]报道,合并恶性贫血时,胃癌年发生率为0.27%。关于进展期AIG的放大内镜下表现,Terao等^[10]报道32%的患者可在胃小弯侧观察到白色球状物(WGA)。Maruyama等^[24]报道59%AIG患者可见网状血管保留但小凹开口消失的情况,并将其命名为蜕皮征(CSA)。Kato等^[25]则比较了AIG、Hp现症感染和未感染患者的放大内镜下表现,结果发现AIG和Hp胃炎虽然都有萎缩,但是放大内镜下AIG表现为小凹型黏膜,Hp胃炎中小凹型比例<10%且绝大部分为沟槽型黏膜。出现这种差异的原因与Hp感染的炎症始于腺上皮表层,而AIG炎症始于胃黏膜固有层,表面微结构得以保留有关。

自1870年起,随着对AIG的病理学、组织学、免疫学认识的深入,人们逐渐意识到无论有无Hp感染,胃黏膜均可发生萎缩,伴随恶性贫血和肿瘤发生。现有研究证实AIG并非进展缓慢,且与种族无关。与Hp感染不同,AIG患者黏膜组织病理学改变由内而外发生、进展,导致AIG内镜下判断困难,临床上误诊、漏诊并不少见。目前研究已明确,早期AIG内镜下表现为难以用Hp感染解释的胃体弥漫性炎症,原有胃大弯皱襞形态保持。进展期AIG内镜下特征主要包括胃体为主的萎缩、固着黏液、ROM及增生性息肉等,其发生率从31.5%～90.1%不等。放大内镜下则表现为胃小凹基本结构保持而开口消失,与Hp感染后放大内镜下所见截然不同,这可能与AIG胃体炎症进展顺序不同有关。总之,作为胃黏膜萎缩病因之一,在Hp相关胃炎逐渐减少的今天,AIG早期诊断、早期干预、规范随访等方面应得到更多重视。

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