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【引用本文】刘梦宇,陈春艳,王莉,路思思,刘琳.抗磷脂综合征和妊娠丢失的研究进展[J].临床内科杂志,2024,41(11):731-734.DOI: 10.3969/j.issn.1001-9057.2024.11.002
【作者单位】430022 武汉,华中科技大学同济医学院附属协和医院妇产科【基金项目】国家自然科学基金资助项目(82303128)【关键词】抗磷脂综合征; 妊娠丢失; 血栓形成; 自身免疫性疾病
抗磷脂综合征(APS)是一种与血栓形成和妊娠期并发症相关的自身免疫性疾病,严重影响女性的生育能力和心理健康。近年来,对APS与妊娠丢失关系的研究取得了显著进展,但仍存在许多未解之谜。本文对APS的病理机制、诊断方法和治疗策略等方面进行综述,重点关注了抗磷脂抗体(aPL)的类型与特征、免疫系统的异常反应、血栓形成机制及胎盘功能障碍,并探讨了APS未来研究方向与可能的挑战,旨在帮助临床医生更全面的理解APS,以改善APS患者的妊娠结局和整体健康状态。1983年,Hughes[1]报道了一组特殊患者,其临床主要表现为血栓事件、流产与脑血管事件,实验室检查结果提示狼疮抗凝物(LA)阳性,因而首次提出“抗磷脂综合征(APS)”的概念。经过四十余年的研究和演变,临床对APS有越来越多新的认识,诊治理念也随着研究的进展持续更新。APS是一种系统性自身免疫性疾病,其特征是血管血栓形成和(或)妊娠期并发症,并与持续存在的抗磷脂抗体(aPL)密切相关[2]。APS的临床表现多样,既包括动脉和静脉血栓形成,也包括妊娠丢失、早产、子痫前期等妊娠相关并发症[3]。其中妊娠丢失是APS患者中最常见的并发症之一,严重影响女性的生育能力及身心健康。aPL持续存在于APS患者体内,其类型主要包括抗心磷脂抗体(aCL)、抗β2-糖蛋白Ⅰ抗体(aβ2GPⅠ)与LA[2,4],但其产生的确切诱因尚不清楚。患者体内的aPL可通过异常的免疫反应、血液高凝状态促进血栓形成、影响胎盘功能等病理过程影响胚胎体内发育,导致妊娠丢失。APS患者中aPL促进血栓形成的机制复杂且多样。首先,这些抗体可以直接与PLT表面的磷脂结合,激活PLT并促进其聚集和释放促凝物质的功能[6-7]。其次,aPL还可以与内皮细胞表面的磷脂结合,诱导其表达组织因子,从而启动外源性凝血途径[8]。此外,aPL还可通过激活补体系统,进一步增强凝血反应[9]。研究表明,补体系统的激活不仅促进了炎症反应,还通过形成膜攻击复合物直接损伤细胞,进一步加剧了血栓形成的风险[9-11]。aPL与内源性抗凝系统的干扰、纤溶抑制、补体激活、内皮细胞和PLT的活化、中性粒细胞释放中性粒细胞胞外捕获物和内皮蛋白C受体的结合等多个机制有关,上述共同作用导致APS患者体内的高凝状态,通常被称为“第一击”,需要炎症反应和其他促进血栓形成的条件作为“第二击”,才能引发临床表现[10,12]。在APS的病理机制中,免疫系统的异常反应起着至关重要的作用。患者体内的aPL通过与内皮细胞、单核细胞和PLT表面的磷脂结合蛋白结合,激活上述细胞并引发一系列的炎症反应和凝血过程。De Wolf等[13]和Stone等[14]在对LA阳性患者的胎盘组织进行检查时,不仅发现了血栓形成的迹象,同时也观察到了急性炎症与慢性炎症的特征,尤其是高敏C反应蛋白水平明显升高、巨噬细胞数量显著上升。在胚胎成功植入后,对妊娠期模型小鼠施以高剂量的人aPL IgG,会在其胎盘中激发出剧烈的炎症反应,从而导致人体IgG及多种促炎症介质和细胞,如小鼠补体、肿瘤坏死因子(TNF)及中性粒细胞等在胎盘中沉积[15]。此外,补体系统的激活在APS的发病机制中也起着重要作用,并且这一途径可能作用于其他重要效应机制的上游。Shamonki等[16]观察到,输注aPL的小鼠蜕膜中补体沉积产物增多,且他们的临床研究发现APS患者的胎盘中补体沉积量增加。补体缺失或被阻断的小鼠对aPL引起的妊娠期并发症具有抵抗力,而使用具有抗补体作用的肝素治疗小鼠能够预防这些并发症,但使用无抗补体作用的磺达肝癸则没有这种效果[17]。这些免疫系统的异常反应共同导致了APS患者体内的炎症反应和多种临床表现。越来越多的证据表明,血栓形成并不是产科APS(OAPS)的唯一致病机制,aPL对胎盘或滋养细胞的直接作用并导致其功能障碍也起着重要作用[18]。研究表明,aβ2GPⅠ可以通过与滋养层细胞表面的β2GPⅠ结合,干扰滋养层细胞的存活、成熟、增殖、分化和其他细胞过程,抑制滋养细胞的侵袭和人绒毛膜促性腺激素(HCG)的分泌,诱导这些细胞发生凋亡和功能障碍,从而影响胎盘的发育,引起妊娠失败[19]。另一方面,aPL可以通过干扰血管内皮生长因子和胎盘生长因子的产生而阻碍滋养细胞的生长和功能,从而导致流产和妊娠毒血症等产科疾病[20]。最近研究还发现,aβ2GPⅠ/人类白细胞抗原-DR抗体可能通过诱导胎盘蜕膜血管内皮细胞损伤而在OAPS中起致病作用[10]。aPL还通过活化Toll样受体和微小RNA(miR)-146a-3p的上调,诱导滋养细胞产生炎症反应[21]。此外,aPL还可通过激活补体系统,导致胎盘局部的炎症反应和血栓形成,进一步损害胎盘功能[22]。这些机制共同作用,导致胎盘血流减少和功能障碍,从而增加妊娠丢失的风险。此外,研究还发现,aPL可通过调控非编码RNA影响滋养层细胞的功能,进一步加剧胎盘功能障碍[23]。妊娠丢失在APS患者中表现为多种形式,包括早期流产、晚期流产、死胎和新生儿死亡等[2]。APS患者发生以上妊娠丢失的疾病发生率显著高于普通人群,且其与aPL的类型和滴度密切相关[4]。此外,APS患者的妊娠丢失还可能伴随其他并发症,如子痫前期、胎盘早剥和胎儿生长受限等[24]。近年OAPS的概念逐渐普及,目前广泛使用的APS诊断标准是2006年国际血栓止血学会发表的分类标准,即悉尼标准[25]。2020年中华医学会围产医学分会发布了《产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识》[26],该共识沿用了悉尼标准,即诊断OAPS须同时具备至少1项临床标准和至少1项实验室检查标准。由于该标准诊断指标要求较严格,中华围产学会还提出了典型OAPS和非典型OAPS的概念,见表1[26]。产前护理的目标是监测妊娠期血栓形成、预防流产、监测子痫前期特征和胎儿生长情况。女性APS患者需要在妊娠前、妊娠期间和产后进行密切监测并进行有针对性的治疗。产科医生、风湿病学专家和血液病学专家组成的多学科团队应密切监测孕产妇和胎儿的健康。妊娠期间,女性的生理变化使得血栓形成的风险增加,其高风险因素包括aPL阳性。因此抗凝治疗是APS患者产前管理的基石,患者需被密切监测并接受有效的预防和治疗以降低静脉血栓形成的风险。低分子量肝素(LMWH)和低剂量阿司匹林(LDA)联用是目前最常用的治疗方案,特别是在妊娠期间[2]。其联合使用已被证明可以显著降低妊娠丢失的风险,并改善妊娠结局[3]。然而对某些难治性患者,常规抗凝治疗可能不足以预防血栓形成和妊娠期并发症,在这些情况下,可能需要添加其他药物,如羟氯喹(HCQ)和低剂量泼尼松。此外,直接口服抗凝剂(如利伐沙班)在某些情况下也显示出潜力,但其在APS患者中的应用仍需进一步研究[27]。总体而言,抗凝治疗在APS患者产前管理中起着至关重要的作用,但需要根据个体情况进行调整和优化。免疫抑制剂在APS治疗中的应用主要集中在难治性患者和伴有其他自身免疫性疾病的患者中。HCQ是一种常用的免疫调节剂,已被证明在减少血栓形成和改善妊娠结局方面具有显著效果[4]。一些研究发现,HCQ治疗可以通过减少aPL与滋养细胞的结合、抗PLT、减少炎症反应等来降低流产率,延长妊娠持续时间,并降低妊娠期并发症的发生[28]。此外,低剂量泼尼松也被用于治疗难治性OAPS,其在减少妊娠丢失方面显示出一定的疗效[29]。皮质类固醇是最早与LMWH联用治疗复发性妊娠丢失的药物,可通过不同免疫途径发挥作用。Bramham等[30]对一组难治性OAPS患者进行的研究结果发现,其在使用LDA和预防性肝素的基础上接受早期小剂量泼尼松龙治疗可显著提升活产率。对极端患者[如灾难性APS(CAPS)],可能需要使用更强效的免疫抑制剂,如B细胞清除疗法(包括利妥昔单抗和环磷酰胺)或补体抑制疗法(包括依库珠单抗)[31]。此外,研究发现预防性静脉注射免疫球蛋白(IVIG)治疗、TNF-α受体阻滞剂治疗、血浆置换甚至脾脏切除术等治疗同样取得了良好的疗效[32-36]。这些药物通过抑制免疫系统的过度反应,减少炎症反应和血栓形成并改善胎盘血管不良情况,从而改善患者的妊娠结局和预后。妊娠期间对APS患者的监测和护理至关重要。首先,建议所有已知患有APS的女性进行妊娠前咨询。妊娠风险的多样性取决于患者的产科病史和血栓病史。对于既往有血栓或不良妊娠相关事件的患者,最好对aPL进行评估。在妊娠前咨询中,需要了解是否有妊娠期并发症和(或)血栓事件、非标准表现以及其他相关自身免疫性疾病史。应鼓励女性戒烟和减少(停止)饮酒。定期的产前检查和实验室监测是管理APS妊娠的关键[3]。这些检查包括血液凝固功能、aPL水平以及胎儿生长和发育的监测。此外,超声检查和胎儿心率监测也是评估胎盘功能和胎儿健康的重要手段[4]。在治疗方面,LDA和LMWH的联合使用仍然是标准护理方案。对于高风险患者,可能需要添加HCQ或低剂量泼尼松[29]。此外,Agmon-Levin等[37]发现维生素D可以通过抑制内皮细胞发挥抗血栓作用。同样,他汀类药物具有多向抗炎和免疫调节特性,联合使用LMWH、LDA和普伐他汀可显著改善OAPS女性和小鼠的胎盘血流动力学以及孕产妇和新生儿预后[38]。在APS与妊娠丢失的研究中,寻找新型生物标志物是一个重要的研究方向。现有的生物标志物如aCL和aβ2GPⅠ等虽然在诊断中起到了关键作用,但其敏感性和特异性仍有待提高。近年来,研究者们开始关注其他潜在的生物标志物,如aPI和抗磷脂酰丝氨酸抗体,这些标志物可能在早期诊断和风险评估中发挥更大的作用[39]。此外,基于高通量测序、蛋白质组学和代谢组学的研究也为发现新的生物标志物提供了新思路,这些技术可以帮助识别与APS相关的特定基因、蛋白质和代谢物,从而提高诊断的准确性和早期干预的可能性[40-42]。个体化治疗是未来APS管理的重要方向之一。由于APS患者的临床表现和病理机制存在显著异质性,传统的“一刀切”治疗方法往往难以达到最佳效果。通过深入研究APS的分子机制和患者的基因特征,个体化治疗可以根据每位患者的具体情况制定最适合的治疗方案。例如,基于患者特定抗体谱和基因表达特征的治疗策略,可以更有效地预防妊娠丢失和其他并发症[43]。此外,个体化治疗还可以减少不必要的药物使用,降低治疗成本和不良反应,提高患者的生活质量。APS不仅与妊娠丢失密切相关,还可能与其他妊娠相关疾病如先兆子痫、子痫前期、子痫、HELLP综合征、胎盘早剥、胎盘功能不全和胎儿生长受限、早产和产后心肺综合征等孕产妇并发症密切相关[44]。在一项欧洲的研究中,研究人员分析了1000例APS患者的临床特征,发现在590例妊娠期女性中,先兆子痫的发病率为9.5%、子痫为4.4%、胎盘早剥为2.0%、产后心肺综合征为0.5%[44]。未来的研究应进一步探讨APS与这些妊娠相关疾病之间的关系,以便更全面地理解其病理机制,并开发出更有效的预防和治疗策略。此外,跨学科的研究方法,如结合免疫学、遗传学和生物信息学等多种学科的研究,也将有助于揭示这些复杂疾病的内在联系。APS是一种血栓-炎症性自身免疫性疾病,其中自身抗体识别细胞表面磷脂和磷脂结合蛋白,导致增加血栓事件、妊娠问题和其他自身免疫或炎症并发症的风险。APS对妊娠丢失影响深远,早期诊断与个体化治疗是改善患者妊娠结局的关键。未来的研究应致力于解决现有诊断和治疗的不足,探索新的生物标志物和治疗策略,以全面提升APS患者的妊娠结局和整体健康状态。作为临床医生和研究人员,我们需要保持高度关注,不断推进这一领域的科学研究与临床应用,为APS患者带来更好的生活质量和生育希望。
参考文献 (请在框内滑动浏览)
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