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【引用本文】刘书慧,庹必光,刘雪梅.自身免疫性胃炎的发病机制[J].临床内科杂志,2024,41(10):653-656.DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2024.10.001
【作者单位】563000 贵州遵义,遵义医科大学附属医院消化内科【基金项目】国家自然科学基金资助项目(82070536、82470540、32460215);贵州省国际科技合作基地(黔科合平台人才-HZJD[2021]001、黔科合平台人才-CXTD[2023]001、黔科合基础研究重点项目-ZK[2023]059) 自身免疫性胃炎(AIG)是一种由CD4+T细胞介导的自身免疫性疾病,以胃体黏膜固有腺体萎缩常伴肠上皮化生和(或)假幽门腺化生为特点。AIG发病机制尚未完全阐明,且近年来发病率不断升高,本文将探索其发病机制,以期为AIG早期诊断和治疗提供理论依据。自身免疫性胃炎(AIG)是一种由CD4+T细胞介导的自身免疫性疾病,以胃体黏膜固有腺体萎缩常伴肠上皮化生和(或)假幽门腺化生为特点。长期以来,临床上普遍认为自身免疫性萎缩性胃炎较为少见,然而随着消化系统疾病谱的演变及内镜检查技术的普及,尤其是早期胃癌筛查的推进,临床上发现自身免疫性萎缩性胃炎的病例逐渐增多。有文献报道,自身免疫性萎缩性胃炎的全球发病率为0.5%～4.5%。其中,日本的一项流行病学研究显示,该疾病的发病率约为0.49%,而我国的发病率为0.9%[1-3]。AIG患者常出现非特异性症状,如上腹痛、恶心、呕吐和食欲减退等。此外,随着病情进展,可能出现维生素B12缺乏所致的神经系统症状。由于症状不具特异性,早期诊断往往面临较大挑战。内镜检查是其确诊的重要手段,与幽门螺杆菌(Hp)感染引起的起源于胃窦的逆行萎缩有所不同,AIG最典型的内镜表现为胃窦呈现正常胃黏膜,胃底体出现广泛萎缩,可见胃黏膜苍白、萎缩、表面光滑及可能的红斑和息肉[4-6]。更为重要的是,AIG背景黏膜与I型胃神经内分泌肿瘤、胃癌的发生密切相关[7],因此明确AIG发病机制对其诊治显得尤为重要。本文主要聚焦探索AIG发生发展的分子机制,以期为其诊治提供理论依据。近年来的研究表明,遗传因素在AIG的发病中起着重要的作用,基因的多态性可能与此病的易感性有关。人类白细胞抗原(HLA)基因与AIG的关系得到了广泛关注。芬兰一项基于AIG患者的研究发现,HLA-DRB1*03、*04和DQB1*03等位基因被认为与AIG的发生有明显关联[8-9]。此外,英国一项研究发现,抗H+/K+-ATP酶自身抗体与DRB1*0404(男性)、DR3-DQ2/DR4-DQ8(女性)及DR3-DQ2相关[10]。这些基因的存在可能导致免疫系统对自身抗原的不正常反应,从而引发高免疫状态。然而遗传易感性在AIG发生中的作用需进一步探究。AIG是一种由自身免疫反应引起的胃黏膜炎症性疾病,其发病机制涉及机体免疫系统对自身胃黏膜组织的错误识别与攻击。目前研究表明胃内H+/K+-ATP酶被识别为自身抗原,进而激活CD4+ T细胞,诱导一系列炎症因子释放,从而触发了壁细胞的凋亡和萎缩,同时刺激B细胞的分化,转变为浆细胞,产生内源性抗体(PCA)和抗内因子抗体(IFA)[7,11]。壁细胞是胃黏膜重要的功能细胞,不仅调控胃酸分泌,并在胃黏膜的自身免疫、细胞分化及转化过程中发挥着至关重要的作用[12]。H+/K+-ATP酶是胃壁细胞中一种重要的膜蛋白,通过其α亚基和β亚基的协同作用,调控胃酸的分泌[13-14]。近年来,针对AIG患者的研究揭示了胃黏膜中巨噬细胞和CD4+ T细胞的浸润现象。特定抗原呈递细胞(APC)如树突状细胞能够将自身抗原通过主要组织相容复合体Ⅱ类分子(MHCⅡ)呈递给CD4+ T细胞,CD4+ T细胞通过特异性T细胞受体(TCR)识别并攻击H+/K+-ATP酶抗原,导致壁细胞减少或缺失[15-16]。同时辅助性T细胞1(Th1)细胞通过分泌干扰素(IFN)-γ和肿瘤坏死因子(TNF)-α等细胞因子,进一步引发局部炎症[17]。Th1可通过两条不同的途径直接诱导壁细胞死亡,通过释放细胞毒介质如颗粒酶B/穿孔素及Fas/FasL通路[11,18],导致胃壁细胞数量的减少,进一步影响胃酸的分泌。胃酸的降低又会通过负反馈机制促进胃窦G细胞的分泌增加,造成胃泌素的升高,并刺激肠嗜铬样(ECL)细胞的增生,这一系列变化最终可能诱导I型神经内分泌肿瘤的发生[19]。除Th1细胞,近年的研究显示,Th17细胞与更严重的AIG密切相关[20]。Th17细胞能够分泌IL-17A和IL-17F等炎症因子,促进壁细胞的凋亡,并且可能诱发AIG甚至胃癌的进展[21]。此外,AIG的发生与促炎因子和抗炎因子的相互作用失衡密切相关[22]。近年来的研究表明,促炎因子在AIG的病理过程中扮演着极为关键的角色,包括TNF-α、IL-1和IL-6等。它们在炎症反应中发挥着重要作用,通过激活免疫细胞并促进炎症介质的释放,导致胃黏膜的进一步损伤[23]。TNF-α作为TNF超家族的成员,是一种重要的促炎细胞因子,主要由活化的巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞以及肝脏的肝窦内表面的吞噬(Kupffer细胞)和腹膜巨噬细胞等多种细胞分泌。TNF-α能够增强炎症细胞的浸润,从而显著加剧胃黏膜的炎症程度[23],有研究证实使用NTx-PD-1-/-小鼠体内注射抗TNF-α可抑制AIG的发展[24]。与促炎因子的作用形成鲜明对比的是抗炎因子的功能,这些因子在调节炎症反应和维护胃黏膜完整性方面作用显著。常见的抗炎因子包括IL-10和TGF-β[25]。尤其是IL-10,对AIG的进展具有重要影响,其能够抑制促炎细胞因子(如IFN-γ)的合成,从而减轻炎症反应。而TGF-β则在促进组织修复与再生方面发挥着重要作用[26-28]。然而,在AIG的病理过程中,抗炎因子的相对不足可能导致持续炎症状态的加重,这种失衡现象不仅使得炎症反应难以得到有效控制,也可能使胃黏膜受到更加严重的损伤。综上所述,壁细胞的完整性对胃黏膜的自身免疫反应及恶性病理进展有着重要的影响,AIG发病涉及复杂的免疫调控机制和细胞因子网络,进一步深入理解这一机制将为我们提供新的治疗策略,以干预自身免疫反应,保护胃黏膜的完整性,改善临床预后。近年来的研究表明,微生物感染可能在AIG的发病机制中发挥着重要作用。Bigley等[29]发现新生鼠玫瑰病毒(MRV)感染会破坏小鼠的中枢耐受性,这种耐受性是防止免疫系统攻击自身组织的重要机制。值得注意的是,在没有持续感染的情况下,新生鼠MRV感染会在成年小鼠中诱导AIG。这一发现表明,早期的病毒感染可能在后续引发自身免疫反应中起重要作用,提示我们在探讨AIG的病因时,需考虑早期微生物感染的影响。另一方面,Hp感染与AIG之间的关系尚不明确。研究表明,Hp相关的炎症能够导致胃壁细胞损伤,进而可能会暴露H+/K+-ATP酶泵的分子模式,从而刺激免疫反应。有病例报告显示,某些Hp相关的胃炎患者最终转变为AIG,而AIG的进展又导致胃萎缩,进而促使Hp感染自发消失[30]。这一动态关系为我们揭示了Hp感染在AIG发病机制中的潜在作用,尽管大多数活检未显示细菌的定植,但83%的AIG患者被检测到有Hp抗体,表明患者在过去或当前可能感染过Hp[31]。综上所述,胃内微环境的改变在AIG的发生和发展中扮演着重要角色,微生物感染不仅能够改变胃黏膜的免疫反应,还可能通过诱导局部和全身性的免疫耐受失调来影响AIG的进程。因此,调节胃内微环境可能为AIG的治疗提供新的方向、开辟新的治疗路径。在研究AIG发病机制时,动物模型的建立至关重要。转基因小鼠模型因能够特异性地表达与AIG相关的基因,成为了研究的热点。例如TxA23TCR 转基因小鼠模型,从2个月的大小鼠胃黏膜和胃淋巴结中分离细胞,并通过流式细胞术进行分析。结果发现浸润到胃部的大多数CD4+ T细胞表达了一种特定的转基因T细胞受体(TCR),特别是针对H+/K+ATP酶的肽。该转基因TCR由TCRVα2和TCRVβ2链组成,并通过细胞内细胞因子染色测定发现CD4+ T细胞分泌大量IFN-γ和IL-17,这与人AIG中描述的炎症类型一致。此外该模型还模拟了人类患者胃上皮化生的多种病理特征,包括自发性壁细胞的萎缩、解痉多肽表达化生(SPEM)以及胃上皮内瘤变(GIN)[32]。研究表明TxA23 TCR转基因小鼠胃癌生物标志物[人附睾蛋白4(HE4)、嗅球蛋白4(OLFM4)、三叶因子2(TFF2)]的mRNA水平升高,以及与非转基因对照小鼠相比,磷酸化信号转导和转录激活因子3(STAT3)水平升高;最后,到12个月大时,所有患有AIG的小鼠都出现了GIN[20,32-33]。进一步研究发现,CD4+ T细胞分泌IFN-γ对AIG的发生及进展至关重要[34],在TxA23 TCR小鼠基础上构建IFN-γ缺陷小鼠,结果显示IFN-γ缺陷小鼠胃黏膜腺体萎缩和化生程度较野生型TxA23TCR小鼠表型减弱[34]。另一项研究同时也证实,在BALB/c背景下对程序性细胞死亡1缺陷(PD-1-/-)小鼠进行新生儿胸腺切除术(NTx),简称NTx-PD-1-/-小鼠,结果显示与对照组相比,NTx-PD-1-/-小鼠分泌IFN-γ、TNF-α和IL-21,促进AIG进展[24,35]。此外,在AIG背景下,壁细胞丢失后将导致胃黏膜上皮黏膜受损,局部免疫重塑,通过释放IL-33与固有淋巴细胞2(ILC2)上ST2受体结合,促进巨噬细胞活化及IL-13释放[36],诱导解痉多肽表达化生(SPEM)发生[37]。Noto等[36]研究发现缺乏IL-13受体的AIG小鼠无法表现出颈部细胞扩增或化生,并且抗小鼠IL-13中和抗体在慢性胃炎期间可抑制和逆转疾病进展,说明IL-13在AIG促进SPEM发生中起到关键作用[38]。此外壁细胞缺失导致胃酸分泌急剧下降,刺激胃窦G细胞分泌大量胃泌素,在高胃泌素血症的刺激下,又会反向刺激胃底体的ECL细胞线性增生发展至团巢增生,最终发展成I型胃神经内分泌肿瘤[39-40]。与此同时,病毒感染的小鼠模型也为AIG发病机制研究提供思路。Bigley等[29]通过新生儿感染MRV的BALB/c小鼠证实MRV感染会破坏中枢耐受性,影响胸腺细胞发育,进而促进AIG发生,在该模型中观察到壁细胞特异性自身抗体产生以及单核细胞、嗜酸性粒细胞和活化的CD4+ T细胞浸润,其中以Th2和Th17细胞为主,分泌IL-4或IL-17A等炎症因子,诱导AIG发生。此外新生儿小鼠胸腺病毒(MTLV)感染主要通过影响胸腺细胞/T细胞而不是自身抗原从而引发自身免疫性疾病,通过改变胸腺克隆缺失机制,诱发或增强胸腺产生CD4+致病性自身反应T细胞,促使AIG发生[41]。综上所述,动物模型可以模拟和研究AIG的发展过程,深入探讨潜在的发病机制及治疗策略,为AIG防治提供新的思路和见解。综上所述,AIG的发病机制涉及遗传因素与免疫稳态的失衡,结合相关的动物模型研究为我们提供了更为全面地理解。虽然目前对于AIG的发病机制已有一定认识,然而其复杂的多因素交互作用仍需深入研究。未来的研究应着重于寻找潜在的生物标志物和治疗靶点,以实现AIG的综合防治,使得预防关口前移,避免AIG背景下多种胃肿瘤性病变的恶性进展。同时,应进一步探索AIG免疫反应触发的关键机制以及诱导胃肿瘤发生的分子机制,为诊治和控制病程进展提供新的思路。参考文献 (请在框内滑动浏览)
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