摘要
抗磷脂综合征(APS)是一种以动脉、静脉或微血管血栓形成、妊娠期并发症、PLT减少、心瓣膜病等为主要临床表现,伴有持续性抗磷脂抗体(aPL)阳性的复杂血栓性炎症性疾病。APS通常分为原发性和继发性,后者多继发于系统性红斑狼疮(SLE)。APS的发病机制是由循环中的aPL与细胞表面磷脂和磷脂结合蛋白结合,激活内皮细胞、PLT和WBC,从而导致血管性血栓事件和产科并发症,并促进其他自身免疫和炎症并发症的发生[1]。虽然aPL具有致病源性,但血栓形成只是偶尔发生,表明短暂的“二次打击”,如感染、炎症、手术、妊娠等触发因素在参与血栓形成过程中必不可少。APS实际上并不少见,但由于患者的临床表现、潜在的血管风险因素和实验室aPL检测方法存在显著的异质性,APS的诊断和治疗一直是困扰临床医生的一个棘手问题。加之缺乏随机对照试验的数据,尤其是对那些患有动脉疾病的患者,最佳治疗策略至今仍存在不确定性。此外,二次甚至三次打击的诱因仍是学者们不断探究的热点。近年随着相关研究不断深入拓展,对APS的病因、发病机制、临床表现、分类标准和诊治理念已发生显著改变。本文对APS目前的诊断及治疗进展作一综述,以期提高临床医师的认识与理解,从而实现早期诊断、早期干预,最终改善患者预后。
尽管APS最早是在SLE患者中被发现,且可影响1/3的SLE患者,随病程进展可导致多器官损伤,但单独出现APS的情况也同样常见。有研究显示,APS的患病率为40～50/10万人,发病率约为每年5例/10万人,男女比为1∶9,好发于中青年,但亦有12.7%的患者发病年龄>50岁[2]。尽管通常认为儿童APS是一种罕见的情况,但其实际可能更为常见。一项包含121例儿童的研究显示,APS的平均起病年龄为10.7岁[3]。非血栓性APS的表现,如PLT减少和自身免疫性溶血性贫血,在儿科人群中可能更为常见[4]。
1．血栓事件
APS血管性血栓形成的临床表现取决于受累血管种类、部位及大小,可表现为单一或多血管受累。静脉血栓栓塞(VTE)在APS中更常见,最常见为下肢深静脉,亦可累及颅内静脉窦、视网膜、锁骨下、肝脏、肾脏以及上腔和下腔静脉等。APS动脉血栓形成(AT)最常见于颅内动脉,亦可累及肾动脉、冠状动脉、肠系膜动脉等。此外,APS患者还可能出现皮肤、眼睛、心脏、肺脏、肾脏和其他器官的微血管血栓。少数APS患者可同时或在短时间(<1周)内出现多个(≥3个)器官进行性血栓栓塞,累及肾脏、肝脏、心脏或脑部等重要脏器,并有组织病理学证实小血管内血栓形成,造成患者器官功能衰竭和死亡,称为灾难性APS(CAPS)。一项Meta分析发现,狼疮抗凝物(LAC)阳性比抗心磷脂抗体(aCL)阳性有更大的血栓栓塞风险[5];临床研究显示,aPL三项阳性[即LAC、aCL、β2糖蛋白Ⅰ抗体(aβ2GPⅠ)阳性]APS患者显示出与血栓相关的高风险性,包括10年内血栓发生率为44.2%,在未服用抗凝剂的亚组患者中,该风险是正常人群的2倍以上[6]。此外,有研究报道,在合并初始AT的APS患者中,复发部位为动脉的占90%以上,而在合并初始VTE的APS患者中,复发部位为静脉的占76%[7]。这种对特定血管床的明显偏好是否归因于当前临床检测未能揭示的自身抗体特异性或是其他内在个体差异,值得进一步探索。
2.病理妊娠
APS导致的病理妊娠是少数可以预防和治疗的病因,恰当管理可有效改善妊娠结局。2023年美国风湿病协会(ACR)/欧洲抗风湿联盟(EULAR)提出了APS新分类标准[8],确定与APS相关的病理妊娠主要包括四种情况,具体内容见表1。
2009年发表的一项Meta分析结果发现,LAC和aCL的存在与妊娠>10周的胎儿死亡显著相关,但未发现足够的证据证明aβ2GPⅠ与妊娠发病率间存在显著联系[9];最近的系统综述和Meta分析也发现缺乏aβ2GPⅠ与胎儿死亡相关的证据,他们发现LA阳性与胎儿死亡密切相关[10]。在已知患有APS的患者中,即使接受肝素和小剂量阿司匹林标准治疗,胎儿死亡的风险仍高达10%～12%。对于伴有严重症状的子痫前期或胎盘功能不全的APS患者,2011年的一项Meta分析发现,LAC和aCL的存在与子痫前期显著相关[9];2022年的一项Meta分析显示,aCL与胎儿生长受限有关,但与LAC阳性无关[11]。此外,前瞻性观察研究发现,尽管进行了标准治疗,仍有9%～10%的APS妊娠女性会发展为重度子痫前期。复发性早期流产(妊娠<10周)是一种产科并发症,常会考虑APS可能,但对aPL的作用尚未明了。一项Meta分析结果发现,复发性早期流产患者中LAC阳性和aCL阳性率的范围很广,分别为1.8%～36.5%和2.0%～88.1%[12];近期一项单中心回顾性队列研究和系统性分析得出结论,复发性早期流产患者的aPL发生率与普通人群相似[13]。因而需要设计良好的研究方案以更准确地定义aPL与早期流产的相关性。
3.CAPS
是一种罕见的、可危及生命的疾病,其特征是少数APS患者可在短时间(≤7天)内出现多次(≥3次)血管栓塞,通常为高滴度、影响小血管,并有组织病理学证实小血管内血栓形成,在12周内持续存在aPL阳性,造成多器官功能衰竭和死亡风险[14]。2023年ACR/EULAR APS分类可能会有助于修订CAPS分类标准,从而更好地理解APS及其各种临床和生物学表型[14]。幸运的是,CAPS仅发生于一小部分APS患者中。有研究显示,CAPS仅占已报告APS患者的1%,其中60%为原发性APS、30%为继发性,鉴于在除SLE外的APS患者中CAPS极为罕见,继发性CAPS通常是指SLE相关APS患者中的CAPS[15]。在早期发表的系列研究中,CAPS死亡率高达50%[16]。近年来尽管对CAPS发病机制有了更好的了解(如CAPS患者血管性血友病因子和p-选择素水平升高、补体活化等)和更积极的治疗,但其死亡率仍高达37%,其中SLE相关CAPS的死亡率接近48%[15]。可见目前CAPS的诊断和治疗仍面临挑战。值得注意的是,CAPS是一种全身性血栓-炎症状态,须与诸如血栓性PLT减少性紫癜、溶血尿毒综合征、肝素诱导性PLT减少症等其他全身性血栓性疾病区分。虽然并非普遍存在,但通常可以识别出一些CAPS触发因素,如感染、肿瘤、手术或抗凝剂撤除等。此外,人们还注意到补体基因突变亦可能是潜在的风险因素。
4.其他
APS与多种自身免疫和炎症表现相关。因为不够特异,这些特征有时被称为“非标准”表现。2023年ACR/EULAR APS分类标准中纳入了2006年的分类标准中未被提及,但在临床实践中常被认可的非标准表现,包括瓣膜增厚(20～40岁:4mm;≥40岁:5mm;任何年龄:>3mm),粗糙、分叶、圆形团块状、无法解释的PLT减少症(最低值20～130×109/L)、与瓣膜破坏无关且可能与瓣膜功能障碍相关的瓣膜赘生物[8]。
2023年ACR/EULARAPS分类标准包括临床和实验室两个方面,如果临床标准≥3分并且实验室标准≥3分,则可归类为用于研究目的APS[8]。需要指出的是,aPL三种抗体(LAC、aCL、aβ2GPⅠ)检测应同时进行,并在至少12周的最小间隔后重复1次。尽管在某些情况下,临床决策不必等待第二轮检测的结果(低阳性抗体最有可能在12周内消失)。
1.aCL
目前标准检测方法是ELISA法,持续中、高滴度的aCL与血栓形成、中晚期流产、子痫前期及胎盘功能不全相关或密切相关,但目前IgM型aCL临床重要性存在争议。
2.aβ2GPⅠ
中、高滴度的aβ2GPⅠ用于APS的诊断和分类,但IgG型比IgM型抗体具有更好的临床相关性。
3.LAC
LAC与aCL相比具有更高的血栓风险,且与妊娠>10周的流产密切相关。值得注意的是,LAC的理想样本应从未接受抗凝治疗的患者中采集,因为接受华法林、肝素及新型口服抗凝剂(如利伐沙班)治疗的患者可能出现LAC检测结果假阳性;因此,对接受抗凝剂治疗患者的LAC检测结果,应谨慎解读。此外,LAC检测在急性临床环境中也应谨慎解释,因为急性C反应蛋白水平升高亦会干扰检测结果。
总之,持续阳性的LAC是血栓风险和妊娠发病率最有效的单一预测因子;而3项抗体(aCL、aβ2GPⅠ、LA)检测结果均为中/高滴度阳性的患者发生血栓形成和产科并发症的风险最高[17];孤立、间歇性阳性或低滴度的aCL和aβ2GPI与较低的风险相关;IgG抗体比IgM抗体与更高的血栓形成风险相关,IgM阳性可能与妊娠期发病率有更强的相关性;与维生素K拮抗剂相比,三项阳性患者在接受直接口服抗凝剂治疗时似乎更容易发生血栓事件。
4.新型aPL
随着新的生物标志物不断被研究发现,极大拓展了临床对aPL的认识。许多新型aPL已证实可存在于APS患者中,且这些新型aPL与患者血栓事件或病理妊娠等临床表现具有一定相关性,亦被称为标准外aPL。目前已知的新型aPL主要包括抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原(PS/PT)复合物抗体、抗膜联蛋白抗体(主要为A5)、抗波形蛋白抗体、抗蛋白C/S抗体、抗β2GPⅠ结构域Ⅰ抗体和抗中性粒细胞胞外诱捕网抗体等。当临床高度疑诊APS,但LAC、aCL、aβ2GPⅠ检测均为阴性时,可考虑检测新型aPL以协助诊断。但其临床意义仍有待长期、前瞻性研究及临床实践深入探讨并验证。
5.与血栓事件和妊娠相关aPL的检测时机
由于APS抗体检测并非常规检测,患者通常在临床事件发生后不久才进行初步aPL检测,然后在至少12周后进行确认性检测,但有一些细微的差别仍应该分类讨论。在急性血栓栓塞事件发生时,急性期反应物如C反应蛋白、Ⅷ因子和纤维蛋白原水平可能显著增加,这会改变LAC检测结果,因此,一旦患者病情稳定,重复检测LAC尤为重要。此外,急性事件亦可触发短暂aCL的出现,特别是低效价aCL。有报道称aPL水平在妊娠期间会波动,目前的国际血栓和止血学会指南建议妊娠期间获得的aPL结果应谨慎解释,并建议在产后予以确认或排除aPL阳性(虽然此类测试的最佳时机尚未确定)[18]。
APS的治疗目的主要包括预防血栓形成、避免妊娠丢失及心血管风险管理。治疗应根据不同患者的不同临床表现、病情轻重及对治疗药物的反应等制定适当的个体化预防和治疗策略。除药物治疗外,其还应加强患者教育、提高患者依从性及患者生活方式调整。
1.降低危险因素
(1)一级预防:在无症状人群中偶然发现aPL阳性并不少见,提示需考虑是否对该类人群进行预防性抗凝治疗。两项较早的人群研究发现,无症状aPL携带者与血栓形成风险增加无关[19]。然而最近的数据显示,aPL携带者血栓风险过高,特别是对于三项阳性aPL患者[20]。在一项针对三项阳性aPL携带者的多中心前瞻性研究中,观察到每年首次血栓发生率为5.3%,静脉和动脉发生的比例大致相等,10年后累计血栓发生率为37.1%[20]。在随后的研究中,首次血栓性事件的发生率为每年2.3%,与三项阳性aPL有更强的相关性[21]。有Meta分析结果发现,接受LDA治疗的aPL携带者,AT发生率减少,但VTE发生率未见降低[22];但亦有Meta分析显示,没有足够的证据证明使用抗凝剂或阿司匹林(单独或联用)对初级血栓预防有益或有害。
目前,关于首选预防性治疗的决定仍然是个性化的,并应考虑其他血栓性风险因素。英国血液学学会指南建议,除非是在风险增加时期(如术后),否则对于无症状的aPL携带者,即使他们有三项阳性aPL,也不要使用抗凝或抗PLT初级治疗。而欧洲指南则建议对三项阳性aPL携带者提供LDA预防性治疗[23]。此外,患者进行定期锻炼、健康饮食和戒烟等生活方式的改变、避免使用雌激素疗法、识别和处理心血管风险因素(如高血压、高脂血症和肥胖)亦非常重要。
(2)二级预防
①VTE的二级预防:使用维生素K拮抗剂(如华法林)抗凝通常被认为是APS合并VTE患者抗血栓治疗的主要方法。若服用维生素K拮抗剂的患者出现血栓事件,可以选择其他备选治疗方法,如添加阿司匹林、转换为低分子量肝素,或予以强化抗凝治疗[国际标准化比值(INR)目标值>3.0][24]。值得注意的是,目前尚无一种抗凝剂可以完全预防APS患者血栓复发。之前的2项华法林试验分别报告了平均2.7年和3.6年随访期间,患者血栓复发的风险分别为7%和8%[25]。直接口服抗凝剂治疗可能不适用于任何血栓性APS患者的二级预防,即使是没有三项阳性aPL或既往AT事件史的低风险患者。在获得进一步的数据之前,目前的做法是对所有血栓性APS患者均使用华法林治疗,直接口服抗凝剂仅用于不能耐受华法林治疗或不希望服用华法林患者[26]。
②AT的二级预防:目前还不清楚APS患者的AT是否最好采用单独抗PLT治疗、单独抗凝治疗还是联合治疗。近期一项纳入了13项研究的Meta分析结果显示,与单独使用抗PLT治疗相比,使用抗PLT治疗加用华法林可显著降低血栓复发的风险,且出血发生率无显著差异,但该研究并未单独进行抗凝治疗和抗凝联合抗PLT治疗的疗效比较[27]。关于华法林治疗的合适强度(INR目标值设定为2.5或3.5)也存在争议。虽然前瞻性随机对照试验得出的结论是,INR目标值设定为2.5(范围2.0～3.0)对于预防VTE和AT均合适,但其研究中AT患者数量较少[25]。目前常规的做法是将APS合并AT患者的INR目标值设定为2.5,并在所有三项阳性患者中开始使用羟氯喹(HCQ)作为辅助治疗,前提是患者无相关禁忌症。如果患者在使用HCQ后仍出现血栓,则加强华法林治疗或在治疗方案中增加抗PLT药物[28]。
③免疫调节治疗的二级预防:由于APS是免疫介导的,临床对使用免疫调节剂如HCQ、利妥昔单抗和维生素D作为标准抗凝的辅助治疗以降低血栓风险的认可度逐渐增加。HCQ已经在炎性风湿病管理中使用了多年,其具有多向性效应,可抑制促炎细胞因子的释放,提高一氧化氮的可用性,防止aPL介导的膜联蛋白A5屏蔽层的破坏,并减少抗体产生和抗原呈递。在小鼠APS模型中,HCQ被证实具有抗血栓作用;在APS患者中,HCQ被证实可降低aPL滴度;华法林单用或与HCQ合用,在6～36个月的随访中,华法林组有6例患者发生血栓形成,HCQ组无患者发生血栓形成[29-31]。利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体,可耗竭B淋巴细胞。几项小型研究表明,利妥昔单抗可降低血栓复发率,改善APS的非标准临床表现,尤其是PLT减少症,并提高CAPS患者的生存率[32]。然而,利妥昔单抗并不能降低APS患者的aPL滴度和LA活性。通常的做法是将利妥昔单抗用于对其他措施无效或伴有显著PLT减少患者的复发性血栓进行挽救性治疗[33]。维生素D具有免疫调节功能,与多种自身免疫性疾病的发病机制有关。即使在没有明显危险因素的情况下,APS患者的维生素D缺乏率也较高。临床研究结果显示,49.5%的APS患者存在维生素D缺乏症,而健康对照组这一比例为30.0%[34]。体外研究结果表明,维生素D是aβ2GPⅠ介导的内皮组织因子表达的有效抑制剂[34]。考虑到补充维D风险很小,目前的做法是鼓励所有没有禁忌症(如高钙血症)的维生素D缺乏(血清水平<50nmol/L)APS患者每天服用800～1000IU的维生素D。
2.心血管风险管理
包括戒烟、减肥、运动、血压和血糖控制在内的有助于降低心血管风险的措施对所有伴有或不伴血栓形成的aPL患者都很重要。他汀类药物可降低内皮功能障碍,增强动脉粥样硬化斑块的稳定性,减少炎症和氧化应激,也可降低冠心病患者的aPL滴度。最近一项对184例APS患者的回顾性队列研究发现,在标准治疗之外使用他汀类药物与较低的血栓复发风险相关,如果没有禁忌症,则建议所有APS患者均考虑使用他汀类药物[35]。目前有关药物治疗是否对aPL相关心瓣膜病变有效尚不清楚,有研究报道联合免疫抑制和抗血栓治疗能使76%的瓣膜赘生物在数量和大小方面得到解决或改善,24%的瓣膜赘生物保持不变或大小增加[36]。
3.复发性血栓治疗
即使进行了充分的抗凝治疗,复发性血栓也是APS患者面临的主要问题,aPL三项阳性患者10年内复发的风险高达30%。复发性血栓的处理主要是经验性的。对于那些在直接口服抗凝剂期间复发血栓的患者,标准做法是将华法林的INR目标值改为3.0(2.5～3.5);对于使用华法林的患者,应采取措施确保INR在事件发生时具有治疗作用;对于经华法林标准治疗(INR目标值设定为2.5)仍出现复发性血栓的患者,可选方案包括华法林强化治疗至INR值为3.5(3.0～4.0),初始治疗可辅以短时间低分子肝素,直到达到所需INR目标值,叠加抗PLT治疗或免疫调节治疗。对于那些在INR[目标值设定为3.5(3.0～4.0)]强化治疗后仍出现复发性血栓的患者,可供选择的治疗方法有限。这些方法包括加用抗PLT药物,或使用高强度低分子肝素替代华法林。免疫调节剂如利妥昔单抗、补体抑制剂和雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂也可能有效。
4.CAPS治疗
(1)CAPS的一线治疗:CAPS的诊断和紧急治疗目前仍面临挑战。除识别和治疗任何潜在的触发因素(如感染)外,通常用于CAPS患者的一线治疗是所谓的“三联疗法”,包括治疗剂量的肝素(通常是普通肝素)、大剂量皮质类固醇、血浆置换和(或)静脉注射免疫球蛋白,其有利于提高患者生存率。利妥昔单抗有时被用作CAPS的辅助治疗。此外,虽然补体抑制治疗可能会使具有补体介导的血栓性微血管病变特征的CAPS患者受益,但目前的临床经验尚未发现这种治疗普遍有效[37]。因此,需要更多的研究来确定其最有可能受益的患者。
(2)难治性CAPS的治疗:鉴于补体参与了APS和CAPS的病理生理进程,对那些常规治疗无反应的患者可试用依库珠单抗治疗;考虑到其快速起效的特点,有人建议依库珠单抗还可用于预防CAPS(如在移植前使用)[14]。西罗莫司可抑制与APS肾病相关血管病变的mTOR信号通路,其在CAPS中已显示出有希望的疗效,但目前仍缺乏足够的数据来支持其在临床上被推荐使用。其他治疗如去纤维蛋白多核苷酸,因可调节肿瘤坏死因子(TNF)-α活性、抑制中性粒细胞外诱捕网形成,亦可试用于难治性CAPS治疗[6]。
(3)SLE相关CAPS的治疗:由于SLE患者的CAPS预后较差,因此一线附加疗法可能是改善预后的治疗选择。对活动性SLE相关的难治性CAPS患者,推荐使用环磷酰胺,利妥昔单抗也是一个可能的选择。除上述2者外,HCQ可降低PLT活化,减少aPL-β2GPI复合物与膜磷脂的结合,降低血栓和心血管风险。其他在SLE中已得到充分证明的治疗方式(如贝利尤单抗、针对I型干扰素受体亚基1的单克隆抗体及阿尼鲁单抗等)也可在与SLE相关的CAPS中提供潜在的治疗选择。然而,这些药物在SLE相关CAPS患者中的有效性和安全性从未得到评估。
5.产科APS的治疗
产科APS治疗的目的是尽可能降低对母体(如血栓形成和子痫前期)和胎儿(流产、宫内死亡和生长受限)的不良影响。有血栓病史、既往晚期产科并发症、合并自身免疫性疾病和aPL三项阳性的女性面临较高的并发症风险。患有产科APS并反复发生早期妊娠丢失患者的标准治疗是用于预防子痫前期(妊娠12周起)的低剂量阿司匹林,及在确定妊娠时开始使用预防性剂量低分子肝素[38]。有研究报道,对女性APS患者使用低剂量阿司匹林联用低分子肝素可提高活产率[39]。需要指出的是,尽管采用了标准治疗方案,部分患有APS妊娠女性的预后仍不理想,尤其是那些具有高危表型的妊娠女性。在一项针对750例患有APS妊娠女性进行的调查研究中发现,尽管使用了低分子肝素联合低剂量阿司匹林进行治疗,但三项阳性患者分娩成功率仅为30%[17]。遗憾的是,目前仍缺乏证据为此类高风险患者的管理决策提供信息。
所有合并APS的妊娠都应被视为高风险,因此应由具有APS专业知识的产科医生和风湿免疫科医生共同管理;APS患者中子痫前期的发生率较高,建议定期筛查高血压和蛋白尿,在妊娠开始时预防性使用低分子肝素,并在妊娠12周开始服用低剂量阿司匹林。由于存在血栓形成的风险,除非存在出血高风险,否则无论患者既往是否有产科APS史,均应为aPL持续阳性的女性提供产后血栓预防,直至产后6周。此外,欧洲药品管理局有条件地推荐妊娠期HCQ治疗(怀孕期间使用HCQ有很小的致畸性风险)[40]。由于任何药物在妊娠前6～12周使用的致畸性最高,因此在妊娠12周后开始使用HCQ是合理的。
总之,APS是一种由识别细胞表面磷脂和磷脂结合蛋白的自身抗体驱动的血栓炎性自身免疫性疾病,其结果是血栓事件、妊娠期发病率和其他自身免疫或炎症并发症的风险增加。其诊断和治疗复杂,尚有许多未解之谜。现有的证据表明,维生素K拮抗剂仍然是大多数血栓性APS患者最合适的治疗方法,似乎优于直接口服抗凝剂;目前尚不清楚低风险患者是否可以安全使用直接口服抗凝剂;同样,AT最佳治疗方案(单用抗凝剂、抗凝剂加用抗PLT、双重抗PLT治疗)亦不明确;产科APS首先应采用预防性低分子肝素和低剂量阿司匹林进行治疗,但对于采用这种方案后仍出现复发性并发症的女性患者,尚不清楚如何治疗;越来越多的证据表明免疫调节剂可用于治疗血栓性APS,但这一领域的临床试验数据仍较为缺乏[41];最近的研究还发现了固有免疫系统中的其他潜在治疗靶点,包括补体系统和中性粒细胞外诱捕网[41]。
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