对非扩张型左心室心肌病诊治的认识

心肌病是指在排除冠状动脉疾病、高血压、心脏瓣膜病及先天性心脏病等疾病后,导致心肌结构和功能异常的一大类心肌疾病,据估计我国心肌病患者超过700万。近日由国家心血管病中心心肌病专科联盟发布的一项全国性调查研究显示,从2017年～2021年,我国心肌病患者疾病负担显著增加,门诊及住院数呈上升趋势,但由于不同医院诊治能力及地区经济水平不同,对于心肌病的管理能力存在显著差异^[1]。2023年欧洲心脏病学会(ESC)心肌病管理工作组发布了《2023年欧洲心脏病学会心肌病管理指南》^[2](以下简称2023 ESC指南),其为国际上第一部针对所有心肌病的诊治指南,对心肌病的表型分类、临床诊治路径、遗传学检测及筛查、全生命周期管理、心源性猝死危险分层及多学科管理等方面均提出了具体的证据分类及指导意见。2023 ESC指南根据心脏结构、功能和心肌组织学特征对心肌病做出了全新的表型分类和定义,首次提出非扩张型左心室心肌病(NDLVC)这一心脏表型,弥补了扩张型心肌病定义的局限,并且研究发现NDLVC患者预后与传统扩张型心肌病比较差异并未有统计学意义^[3],对于此类疾病的早期识别、诊断及治疗具有重要价值。

1957年,英国心脏病学家Wallace Brigden首次提出了心肌病(cardiomyopathy)的概念,他提出将一大类描述心肌异常的术语,如原发性、特异性、非特异性,或急性、亚急性、慢性,或嗜酸性、过敏性、肉芽肿性等,统一称为心肌病,定义为“非冠状动脉疾病相关的心肌疾病”^[4]。1961年,Goodwin等^[5]将心肌病修正为“病因不明,通常伴有心内膜受累,有时可累及心包,但并非由冠状动脉粥样硬化所导致的亚急性或慢性心肌异常”,根据形态结构将心肌病分为扩张型心肌病、肥厚型心肌病及限制型心肌病。1980年WHO和国际心脏病学会联合会(ISFC)制定了第一个关于心肌病定义和分型共识,将心肌病定义为“不明原因的心肌疾病”,分型沿用了前述三类分型标准,并增加未定型心肌病(Unclassified cardiomyopathy),对于已知病因,如感染、中毒、缺血性心肌病、心脏瓣膜病、神经肌肉疾病等引起心肌损害的称为继发性心肌病^[6]。1995年WHO/ISFC在扩张型、肥厚型、限制型的基础上,增加了致心律失常性右心室心肌病(ARVC/D),仍保留继发性心肌病及未定型心肌病,后者包括心肌致密化不全、心内膜弹力纤维增生、心脏无明显扩大的心功能不全及线粒体病等^[7]。

2006年,美国心脏协会(AHA)将心肌病更新为由不同病因(遗传性病因较多见)引起的心肌病变导致心肌机械和(或)电功能障碍,分为原发性心肌病和继发性心肌病。原发性心肌病包括遗传性[如肥厚型心肌病、ARVC/D、心脏致密化不全、糖原贮积症和离子通道病等]、混合性(扩张型心肌病、限制型心肌病)、获得性(如围产期、炎症性、酒精性等),继发性心肌病是伴有其他系统受累的心肌疾病^[8]。2008年ESC将心肌病定义为非冠状动脉疾病、高血压、瓣膜病和先天性心脏缺陷导致的心肌结构和功能异常的心肌疾病,放弃了原发性和继发性的分类,将心肌病分为家族性(遗传性)和非家族性(非遗传性)。上述分类强调了遗传因素在心肌病发生中的重要作用^[9]。2013年世界心脏联盟(WHF)提出了心肌病MOGE(S)分类法,基于形态功能特征(M)、受累器官/系统(O)、遗传模式(G)、病因学符号(E)及功能状态(S)对患者进行诊断和描述,该分类突出了心肌病表型及基因型特征^[10]。2016年ESC心肌与心包疾病工作组发表共识声明提出运动减弱非扩张型心肌病,指除外容量负荷过重或冠状动脉疾病,左心室或双心室收缩功能降低而不伴有心室扩张的心肌疾病^[11]。

2023 ESC指南将心肌病主要分为肥厚型心肌病、扩张型心肌病、NDLVC、ARVC/D、限制型心肌病。该分类仍是以形态和功能特征为主要分型标准,但同时创新性地纳入了特异的组织学及病理学特征。其中,NDLVC这一表型首次被提出,并取代了2016年提出的运动减弱非扩张型心肌病。NDLVC是指左心室心肌出现非缺血性瘢痕或者脂肪组织替代(伴或不伴整体或局部室壁运动异常),或者不伴瘢痕的孤立性左心室运动减弱。该分型主要包括以下几类:无左心室扩张的扩张型心肌病、左心室受累为主的ARVC/D及致心律失常性左心室心肌病(通常不满足ARVC/D的诊断标准)。目前对于NDLVC的流行病学、遗传背景及预后情况等尚未得到充分研究,还需要进一步的遗传学、分子生物学和临床研究来阐明。

对于NDLVC的疑诊患者,需采取全面、系统、以心肌病为导向的方法来进行识别和诊断,采用多维度方法,包括临床评估、家系分析、心电图及动态心电图检查、实验室检查、多模态成像、基因检测等手段,确定心肌病的表型及特征,并且识别潜在的病因。此外,对于所有疑诊心肌病的患者,建议进行相关家族史评估,绘制三代至四代家系图谱,以协助诊断,并提供病因线索,确定遗传模式,识别心肌病高危亲属。

1.临床表现、病史及体格检查

大多数NDLVC患者可能没有症状,但部分患者会出现心功能下降及心力衰竭(简称心衰)的相关临床表现,如胸闷、乏力、呼吸困难、活动耐力下降等;婴幼儿出现心衰的症状及体征还包括心动过速、喂养困难、发育障碍等;部分患者出现传导系统或心律失常的相关症状,如心悸、晕厥;另外部分患者初始表现为持续性室性心动过速、室颤或心脏骤停。除心脏相关临床表现外,心脏外症状也应仔细评估,可能会提供重要的代谢性或综合性病因诊断,如出现步态紊乱提示强直性肌营养不良,出现肌无力提示核纤层蛋白病或结蛋白病,出现掌趾角化和卷毛提示DSP基因突变等^[12]。

对于考虑NDLVC患者应进行详细的家族史评估。其中需要特别关注的病史包括心源性猝死、不明原因心衰、心脏移植、除颤器或起搏器植入及系统性疾病(如肌无力、耳聋、卒中、糖尿病等)。对于过早死亡亲属应仔细询问其病因,部分心源性猝死患者可能会被误认为是意外死亡,如意外的交通事故、摔倒、死胎等。绝大多数家族性NDLVC呈常染色体显性遗传,若NDLVC患者的一级亲属存在整体或局部收缩障碍,或心电图异常(如复极异常、QRS波低电压、频发室早或非持续性室性心动过速),即使不满足诊断标准,也应高度疑诊NDLVC。如家系无明确的遗传诊断,但有一个或多个一级/二级亲属诊断为NDLVC,或有一级亲属诊断NDLVC后出现心源性猝死,或一级亲属<50岁时出现心源性猝死并且尸检提示NDLVC表型,也应该考虑家族性疾病。

2.心电图

心电图异常在NDLVC中十分常见,并可在心脏结构和功能异常前数年就可能出现,部分心电图特征对诊断疾病或明确遗传病因提供潜在线索。如PR间期延长和房室传导阻滞常见于NDLVC中神经肌肉疾病或结节病;核纤层蛋白病常出现PR间期延长、房颤和室性早搏,并且常常伴有胸导联低电压^[13];DSP和PLN基因突变患者也常出现QRS波低电压等除极异常^[14]。动态心电图可用于检测室上性及室性心律失常,或由于房室传导阻滞引起的心动过缓。2023 ESC指南推荐对于疑诊或确诊NDLVC的患者,均推荐进行动态心电图检查,对于已确诊患者,推荐每年或者患者出现症状变化时进行心电图检查以辅助临床管理及危险分层。对于部分易合并传导阻滞或心律失常的高风险患者(包括核纤层蛋白病、神经肌肉疾病、PLN和FLNC基因的截断变异),可能需要更频繁监测动态心电图。

3.实验室检查

常规实验室检查可用于检测导致或加重患者心功能不全的心脏外因素(如甲状腺疾病、肾功能不全、糖尿病)以及严重心衰患者继发性的器官功能障碍。显著升高的B型利钠肽、高敏心肌肌钙蛋白T等水平与心血管事件、心衰恶化及死亡相关,可用于疾病诊断、预后评估及治疗监测。对于有心衰症状患者建议常规行血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、空腹血糖和糖化血红蛋白检测。持续性的血清肌酸激酶升高提示肌病或神经肌肉疾病。NDLVC可能出现C反应蛋白升高,特别是在反复心肌炎样发作的患者中。血清自身抗体和病毒学检测可用于协助病因筛查。

4.多模态成像

(1)超声心动图:可提供心室解剖结构、心室收缩及舒张功能、瓣膜功能、血流动力学、肺动脉压力、心房形态及功能、心包积液等情况,是NDLVC从初始诊断到随访评估过程中最基础的成像工具。基于组织多普勒特征追踪或斑点追踪等技术检测心肌应变功能是比传统射血分数更敏感的指标^[15],对于左心室射血分数(LVEF)尚未出现降低的NDLVC患者可更早期用于评估心肌功能损害。

(2)心脏MRI(CMR):是检测心脏结构及功能的“金标准”,并能无创检测心肌组织学特征。CMR检查是NDLVC诊断最重要的工具,2023 ESC指南推荐若无相关禁忌,对于心肌病患者初始评估时应用增强CMR检查,在心肌病随访的过程中也应该考虑使用增强CMR监测疾病进展,辅助危险分层及患者管理。对于具有明确致病基因的家系,基因型阳性/表型阴性的家庭成员应早期进行增强CMR检查以协助诊断及检测疾病;对于暂时没有基因诊断的家族性心肌病,表型阴性的家庭成员可考虑行增强CMR检查进行早期评估。CMR初始评估应包括电影序列、T2加权序列、增强前、后T1 mapping序列及晚期钆增强(LGE)。电影序列可检测心脏收缩功能降低、节段性室壁运动异常,测量心脏大小及室壁厚度,辅助形态学分型。心肌组织学特征可提供重要的病因线索。T2序列能够反映心肌水肿情况,提示炎症性心肌病或心肌炎等病因,并用于诊断、危险分层及疾病监测^[16]。T1值和细胞外体积(ECV)反映心肌弥漫性纤维化水平,在心肌淀粉样变性、法布雷病等诊断中均具有重要价值^[17]。LGE的分布特征能够提示潜在的病因及遗传信息,如结节病患者LGE呈斑片状分布,心肌炎呈心外膜分布,DSP/FLNC/DES基因变异患者LGE呈环状分布或心外膜下分布,LMNA基因携带者LGE多为室间隔中层线性分布^[18]。同时,LGE和T1值在心肌病心律失常、心源性猝死等疾病中可提供重要的预后价值^[19-20]。

(3)核医学:在NDLVC中价值有限。18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层成像(¹⁸FDG-PET)有助于识别心脏结节病或不明原因心肌炎症疾病。DSP基因变异的NDLVC患者可出现孤立心脏摄取^[21]。

(4)心肌活检:心内膜心肌活检结合免疫组化检查定量评估炎症细胞是判断心肌炎症的金标准。对于疑诊心肌病患者,临床检查提示心肌炎症、浸润或贮积而其他手段无法明确时可考虑进行心肌活检。心肌活检可用于难以解释的心衰患者自身免疫疾病的诊断,以及巨细胞心肌炎、嗜酸粒细胞性心肌炎、血管炎和结节病患者的诊断。术前应该仔细评估心肌活检风险与获益,由有经验的团队进行操作并由有心肌病经验的病理专家诊断。

5.基因检测

基因检测可用于明确诊断及病因,预测疾病进展和结局,指导分层治疗选择,并提供生殖建议信息及家系筛查,2023 ESC指南推荐对于所有NDLVC患者均应进行基因检测。NDLVC通常表现为常染色体显性遗传,与疾病最相关的基因包括DSP、FLNC、DES、PLN、LMNA等,与扩张型心肌病和致心律失常右心室心肌病的遗传背景有较大的重叠。正如前文所述,在NDLVC中评估家族史、传导疾病、房性和室性心律失常、心肌纤维化等特征尤其重要,因为可能提示有遗传背景参与疾病发生过程。对于具有明确致病基因的患者家属,推荐进行级联性基因检测(一级亲属开始,按照顺序级联进行),并进行专业的遗传咨询。对于受累个体若发现意义未明的变异位点,可考虑对家系进行分离分析(不作为诊断检测)以明确是否为新发变异。部分患者可能呈现非孟德尔/多基因遗传,多基因风险评分可能会辅助心肌病患者的管理,目前尚待进一步研究。

1.心衰管理

对于心衰的管理可参照既往心衰诊断和治疗指南进行,包括药物治疗、器械治疗、左心室辅助装置及心脏移植等^[22]。对于射血分数降低的心衰患者,药物治疗包括血管紧张素脑啡肽酶抑制剂(ARNI)/血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/肾素血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂(SGLT2i)等。器械治疗包括心脏再同步化治疗、心肌收缩力调节器等。NDLVC的早期患者或无症状收缩功能障碍的患者,也可考虑使用一线抗心衰药物来治疗和预防左心室扩张及功能不全。对于存在药物或器械难治性的晚期心衰患者[纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级]或难治性室性心律失常患者,如不存在绝对禁忌证则推荐进行心脏移植。左心室辅助装置可作为心脏移植前的辅助治疗,改善患者症状减少心衰恶化住院风险;对于不适合心脏移植或外科治疗的晚期心衰患者,也可考虑使用长期机械循环支持治疗。

2.房性心律失常的管理

房颤是NDLVC患者最常见的心律失常,据统计,NDLVC患者房颤年发生率4.4%～12.0%,约39.2%～43.1%的NDLVC患者合并房颤^[23-24]。房颤患者血栓栓塞事件、心衰风险和死亡风险均显著增加。对于房颤的管理主要包括抗凝、心律控制、节律控制及合并症和危险因素管理。NDLVC合并房颤的患者,应该考虑个体情况,结合CHA₂DS₂-VASc评分,决定是否长期口服抗凝治疗。一旦患者出现心衰或LVEF降低,则需常规抗凝。β受体阻滞剂是心率控制的优选药物,存在β受体阻滞剂禁忌证或不耐受的患者也可使用地高辛作为替代选择,非二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂(维拉帕米或地尔硫卓)只能用于LVEF≥40%的患者。对于药物治疗心率控制不佳及不适合导管消融的患者,房室结消融+心脏再同步化治疗或生理性起搏可作为替代方法。节律控制是合并房颤的NDLVC患者的优选方案,尤其是有症状、心衰或左心室功能不全的患者。抗心律失常药物使用的有效率有限,并且可能会出现明显的不良反应,导管消融优先推荐用于预防房颤复发,改善生活质量、心脏功能及生存率,减少因心衰住院的风险。识别和控制心血管危险因素及合并症,可降低房颤负担和疾病严重程度。

3.心源性猝死的预防

心源性猝死的预测和预防是NDLVC患者管理的核心问题。对于因室速或室颤心跳骤停后存活,或存在室性心律失常导致晕厥或血流动力学不稳定的NDLVC患者,推荐埋藏式心脏复律除颤器(ICD)植入作为心源性猝死的二级预防^[25]。对于一级预防,2023 ESC指南推荐对于最佳药物治疗至少3个月,LVEF<35%,有症状的NDLVC患者,应考虑ICD植入降低猝死和全因死亡风险。然而,大多数NDLVC患者左心室收缩功能正常或仅轻度下降,对于这部分患者猝死预防的证据尚有限,应全面考虑患者基因型及相关危险因素等。携带PLN、TMEM43、DES、DSP、LMNA、FLNC(截断变异)及RBM20等高危变异基因的患者,心律失常风险会显著增加^[14,26-29]。若存在高风险基因,或存在其他危险因素(如晕厥、CMR存在LGE、心源性猝死家族史、非持续性室速),不论LVEF水平,均可考虑行ICD植入进行一级预防。但目前相关证据水平较低,仍需高质量临床研究深入探索。

明确诊断是心肌病治疗的基础,对于心肌病患者心脏形态和功能特征进行系统性的描述是诊治路径中的第一步。NDLVC的提出弥补了现有心肌病基于形态功能分类的局限性,如NDLVC涵盖的亚类难以划入过去的肥厚、扩张、限制和右心室心肌病类别。同时,也反映了近年在心肌功能评价技术特别是MRI评价技术的发展。越来越多隐匿的或亚临床的心肌瘢痕和功能损害被发现,这些损害很可能是早期诊断心肌病的唯一线索,可为进一步明确潜在病因及诊断提供重要指导价值。此外,这类患者心源性猝死等不良心血管事件的发生率并不低,而目前针对NDLVC患者的临床研究较少,这一分类的提出将有助于相关研究开展,评估新的治疗方法。然而,NDLVC分型同样存在以下问题:首先,对于疾病的分类依据应该依据主要的共同特征,从字面上讲,非扩张左心室本身就同其他形态分类重叠,如肥厚型、限制型和致心律失常性,但NDLVC只是包括了非扩张性左心室收缩功能不全和非扩张性左心室伴随有心肌纤维和(或)脂肪替代,因此会产生相互矛盾、混淆。其次,分类的目的是尽可能将不同特征的心肌病细化分类放入诊断,如过去的未定型心肌病包括致密化不全、应激性心肌病等,NDLVC这一分类没有起到很好地囊括这样一些难以归纳到其他四大类的心肌病,因此现有的分类无法将所有心肌病进行划分。此外,心肌病的类型在整个生命周期中会发生演变,如FLNC心肌病早期可表现为非扩张,后期表现为扩张型心肌病;DANON病既可表现为扩张,也可表现为肥厚,但其本质是同一类疾病。而NDLVC只是一个表型特征,并且很有可能是过渡性的表型特征,将其作为一个独立的疾病分类诊断有可能导致临床误导,因此需要特别强调,NDLVC只能作为一个临床诊断过程中的工作分类或暂时性分类,就如同急性冠脉综合征这一名称,而不能作为疾病最后诊断分类。

心肌病的定义和分类在过去几十年发生了很大的变化和争议,这恰恰反映了对于心肌病认识和研究的不断深入。NDLVC的提出弥补了既往分类的局限,其诊断和评估需要综合包括临床评估、家系分析、心电图及动态心电图检查、实验室检查、多模态成像、基因检测等手段,对于此类患者,心衰管理、房性心律失常管理及心源性猝死的预防十分重要。目前对于NDLVCD的病因和疾病表型标化规律尚需进一步研究,从而实现对于这一疾病亚类的精准诊断和个体化治疗。