摘要
脑小血管病(CSVD)是一组以小血管病变为特征的脑血管疾病,主要影响脑内小动脉、微动脉、毛细血管、微静脉、小静脉,导致脑组织缺血、出血及其他病理改变。随着人口老龄化,CSVD发生率持续上升,尤其在合并高血压、糖尿病和高脂血症等疾病人群中好发。CSVD发病率与年龄呈正相关,研究表明,60～70岁人群中87%存在皮质下白质改变[1]。
认知障碍是CSVD患者最常见的症状之一,表现为记忆力下降、注意力缺陷及执行功能障碍等。研究表明,CSVD与轻度认知障碍(MCI)及痴呆症的发生密切相关,是痴呆最重要的血管危险因素。患者的认知能力下降不仅影响其社交活动,还可能导致抑郁等心理问题,从而进一步降低生活质量,加剧了全球脑血管疾病的社会和经济影响[2-3]。因此,深入研究CSVD与认知障碍之间的关系,对于制定有效的预防和干预措施具有重要意义。
脑类淋巴系统(GS)和硬脑膜淋巴管(mLVs)是中枢神经系统(CNS)内发现的淋巴系统类似物,该系统在维持脑内稳态、清除代谢废物、调节免疫反应及参与神经炎症反应等方面发挥着重要作用。研究表明GS和mLVs的功能障碍可能与多种神经系统疾病的发生发展密切相关,包括缺血性脑血管病[4]、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病等[5]。因此,深入探讨GS、mLVs在CSVD相关认知障碍中的作用,可能为理解其发病机制及寻找新的治疗靶点提供重要线索。
1.GS及mLVs的解剖结构
传统的淋巴系统主要指外周淋巴系统,负责清除组织间液(ISF)及其组成蛋白和其他未通过毛细血管后微静脉吸收的溶质[6]。因此,淋巴系统对于组织间液代谢产物的清除及微环境的稳态维持具有重要调控作用。既往认为脑组织是免疫特权区域,无传统含典型内皮细胞的淋巴管道结构,缺乏淋巴系统,因而无法通过淋巴结构有效清除代谢废物,代谢过程主要依靠胶质细胞的吞噬和清除、脑脊液(CSF)循环和血脑屏障(BBB)交换进行。目前研究显示,脑内存在独特的淋巴结构及类淋巴结构,这些结构在维持脑内稳态、代谢废物清除、免疫调节及参与神经炎症反应等方面发挥重要作用。这个复杂的液体运输网络系统由GS和mLVs组成。
2012年,Iliff等[7]在双光子显微镜下通过荧光标记技术在小鼠脑内发现,由星形胶质细胞终足和血管壁之间形成的血管旁间隙具有清除细胞代谢废物的功能,并将其命名为GS或胶质淋巴系统,证明了脑实质内部也存在类似淋巴系统结构。在动脉搏动驱使及星形胶质细胞终足特异性分布的水通道蛋白4(AQP4)促进下,蛛网膜下腔中的CSF沿着动脉旁管周间隙进入脑实质深部,连同脑间质液(ISF)进入静脉旁管周间隙通路被清除。此外,星形胶质细胞足突与足突间缝隙使得淀粉样蛋白、突触核蛋白及其他大分子代谢产物与CSF一同由此途径排出。此过程中形成的水流冲刷作用及对大分子物质的过滤作用对脑实质代谢产物的清除尤为重要。
2015年,Aspelund等[8]和Louveau等[9]几乎同时发现小鼠大脑硬脑膜中排列着功能性淋巴管网络,称为mLVs。mLVs由一系列微小的淋巴管道组成,这些管道与传统的淋巴系统类似,具有内皮细胞构成的管壁,沿着硬脑膜的静脉窦和颅骨分布。GS从邻近的蛛网膜下腔吸收CSF后与mLVs相连,再通过颅神经鞘、脊神经鞘汇入颈部淋巴管。Absinta等[10]使用颅脑MRI技术对mLVs进行可视化,发现mLVs存在于硬脑膜内;随后使用特殊染色方法在尸检组织中证实了它们的存在。因此,mLVs建立了一条连接CNS和外周淋巴管的通道,积极地促进大分子的引流和免疫细胞的迁移[11]。
2.GS及mLVs的生理功能
mLVs与GS相互作用,共同促进脑内代谢产物包括β-淀粉样蛋白(Aβ)等大分子物质的清除,这一过程对于防止脑内毒素的累积至关重要[7]。在脑损伤和疾病状态下,淋巴系统的功能失调可能导致代谢废物的积聚,从而加剧神经损伤[5]。此外,GS与CSF的循环存在着密切的相互关系,CSF通过mLVs的排泄,有助于维持脑内压力的平衡和神经元的正常功能[12]。
研究发现,mLVs不仅参与CSF的排出,还在免疫细胞的转运和抗原呈递中发挥着关键作用。mLVs能有效地将脑内产生的免疫细胞和抗原运输至颈部淋巴结,从而激活全身免疫反应,这一过程被称为免疫监视。mLVs的存在使得CNS不再是传统意义上的免疫特权器官,而是与外周免疫系统相互联系的网络。通过调节淋巴液的流动,脑内淋巴结构能够影响淋巴细胞的活化和迁移,从而增强对肿瘤和感染的免疫应答[13-14]。免疫监视作用为多种神经系统疾病,尤其是神经系统炎性病变及神经系统变性疾病的发病机制研究提供了新的视角。
GS的完整功能受到多种因素的影响,与脑内血流、淋巴管的功能状态、CSF的生成与吸收的平衡、年龄与疾病状态、睡眠、运动等多种因素相关[15]。
CSVD是一种常见的神经系统疾病,主要病理特征包括腔隙性脑梗死、脑白质高信号(WMH)、微出血(CMB)、血管周围间隙扩大(EPVS)等,可通过MRI观察这些病理变化。CSVD在临床表现上具有高度异质性,患者可表现出不同的症状,从MCI、步态不稳到严重的功能丧失[16]。认知障碍方面,CSVD患者常表现出执行功能障碍、信息处理速度减慢及记忆力下降等特征性损害,严重影响患者的生活质量和日常活动能力[17]。
CSVD是全脑动态疾病,其发病机制尚不完全明确,目前认为与动脉粥样硬化、慢性缺血/低灌注、血管内皮功能障碍、慢性低度炎症、组织间液回流障碍、血脑屏障破坏、遗传因素等相关,以上机制相互作用最终促成CSVD的发生发展[18]。
目前动脉粥样硬化仍被认为是CSVD最常见发病机制,在高血压、高血糖、高血脂、吸烟、年龄等因素参与下,脑微小血管结构发生改变,如动脉内膜增厚、管腔狭窄等,引起脑小血管自我调节受损,导致脑血流量减少[19]。
BBB破坏和炎症反应也被认为是CSVD的重要发病机制。缺血状态下,脑组织的氧气和营养供应不足导致神经元和内皮细胞损伤,引发BBB功能失调。脑内的氧化应激和炎症反应会导致内皮细胞的凋亡和紧密连接蛋白的降解,从而加重BBB的通透性。这一过程不仅加剧了脑组织的损伤,还可能导致神经毒性物质的积累,进一步促进CSVD的进展[20-22]。此外,慢性低度炎症状态导致内皮细胞功能障碍,进而影响脑血流的调节和BBB的完整性[23]。炎症介质的释放,如细胞因子和趋化因子,可促进神经元损伤进而加重CSVD的临床症状[24]。WBC计数、单核细胞与高密度脂蛋白比率等炎症标志物与CSVD的影像学特征之间存在显著关联[25-26]。以上均提示免疫细胞的激活与炎症反应的增强是CSVD进展的重要因素。目前保护BBB的完整性被认为是治疗CSVD的重要策略之一,通过调节缺血后的炎症反应来保护BBB也是探索中的潜在策略。
目前研究显示,GS及mLVs功能障碍与CSVD发病密切相关,尤其是认知障碍方面[27]。2017年,Taoka等[28]首次提出无创评估个体GS的方法:沿血管周围间隙扩散张量成像分析(DTI-ALPS)。ALPS指数代表沿静脉间隙的CSF外排功能。基于人群的3项研究结果均表明,DTI-ALPS指数与CSVD的MRI标志物(WMH、腔隙性脑梗死、CMB、基底神经节可见的血管周围间隙和脑萎缩)的存在和严重程度均呈负相关,提示淋巴功能下降[29-31]。另一项小型病例对照研究显示,与健康对照组相比,遗传性SVD(CADASIL)组患者的DTI-ALPS指数较低,并且DTI-ALPS指数与疾病(神经影像学和临床)严重程度之间存在关联[32]。国内团队发现CADASIL患者的GS运输减少,导致代谢废物和水分累积,进一步诱导成熟少突胶质细胞退化和WMH[33]。GS及mLVs可能通过以下几种机制参与CSVD相关认知障碍的发生发展。
1.参与代谢废物清除
有直接证据表明,GS增加了静息状态下的间质废物尤其是Aβ等毒性蛋白的清除[34]。在5xFAD小鼠模型中,mLVs的破坏会加速Aβ的积累,并导致学习和记忆缺陷,上调DSCR1可减少小鼠大脑中Aβ沉积并改善记忆缺陷[35]。在多发性微梗死(MMI)大鼠模型中,MMI可引起EPVS,并导致血管周围AQP4表达降低,诱导GS功能障碍,使CSF渗透至血管旁通路延迟,最终导致脑代谢废物清除延迟[36]。值得一提的是,GS及mLVs功能与脑代谢废物的不利影响是相互的。动物模型发现Aβ沉积可损害GS及mLVs的功能[37-38]。
2.免疫保护及神经炎症调节
mLVs不仅在脑代谢废物引流清除中起关键作用,还可通过抗原呈递和免疫细胞活化及减少神经炎症反应方面发挥神经保护作用[14]。
小胶质细胞在大脑中发挥免疫细胞作用,负责吞噬和消除微生物、死亡细胞和蛋白质聚集体,以及其他可能危及CNS的颗粒和可溶性抗原[39]。大脑免疫功能失调导致慢性炎症状态,其特征是小胶质细胞持续激活、细胞因子过度产生,这可能对脑组织、内皮功能和脑血管网络产生有害影响[40-41]。慢性炎症可改变GS和mLVs的功能状态,从而影响该清除系统中的液体流动和代谢废物的清除,进而影响认知功能[42-43]。Farkas等[44]在缺血性动物模型中观察到小胶质细胞活化增强,T细胞和中性粒细胞浸润增加。Low等[45]研究发现小胶质细胞活化与CSVD患者CMB和WMH有关。既往研究发现全身炎症标志物也与CSVD的严重程度和进展相关[46]。反之,GS功能障碍亦可加重炎症反应。与野生型小鼠相比,AQP4基因敲除小鼠在大脑中动脉闭塞(MCAO)后24小时和72小时均出现了炎症反应加重并促进了神经元丢失。同时,在慢性脑缺血中(MCAO后35天),AQP4敲除组具有更严重的脑萎缩和更多的神经元丢失,以及星形胶质细胞增殖和神经胶质瘢痕形成受损[47-48]。
目前神经炎症反应被提出是促进或加速CSVD的一种潜在机制,其可促进血管闭塞和内皮功能障碍,还可引起BBB通透性增加,反之BBB通透性增加也可能导致持续的免疫反应和慢性神经炎症状态,从而引起病理过程的恶性循环[45]。针对GS及mLVs的治疗策略可能在控制神经炎症反应及其引发的CSVD中具有重要意义[49-50]。
3.与血脑屏障功能相关
BBB破坏已在CSVD的发病机制中得到证实,纤维蛋白原和其他血浆蛋白泄漏到脑实质中可影响小胶质细胞活化,导致神经元和轴突丢失、Aβ转运受损,并促进脱髓鞘和抑制髓鞘再生[51-54]。Verheggen等[55]对BBB与GS的相互关系进行了综述。首先,BBB和GS在间质溶质和液体的运输及清除中形成了互补机制,部分重叠的机制为神经元提供了良好的环境。其次,GS功能障碍影响BBB导致细胞功能障碍。此外,BBB的损伤通过基底膜增厚和血管周围间隙变窄影响淋巴功能[56]。总之,淋巴功能障碍和BBB破坏造成了一个恶性循环,可能会加剧小血管疾病的负担。
Duering等[57]和Yu等[58]对CADASIL、散发性SVD进行游离水扩散张量成像(DTI),结果均支持散发性CSVD和CADASIL患者白质(WM)中细胞外游离水增加。基于这些观察结果,有学者提出CSVD相关的脑部病变(WMH或梗死)可能是由渗漏的BBB引起,这种渗漏会增加ISF并导致WM水肿;也有学者提出液体通过GS转运失败可能导致EPVS、WM中ISF积聚,并最终导致脱髓鞘[59]。通过GS和mLVs及BBB调节蛋白质、游离水清除和聚集之间的平衡可能为阿尔兹海默病和CSVD提供机会。
4.衰老与睡眠的影响
随着年龄的增长,mLVs的完整性和CSF的引流功能均发生退变[60],导致脑内毒性物质累积和神经炎症反应加剧[61]。Siow等[62]通过DTI-ALPS指数评估GS功能,发现高龄患者GS功能明显降低,并且DTI-ALPS指数有望成为反映认知障碍的影像学标志物。Zhou等[63]进行了一项对老年患者行鞘内注射造影剂的临床研究,结果表明老年患者的GS和mLVs均明显受损,该研究显示液体和代谢物残留在EPVS中并阻碍动脉搏动幅度,导致毒性蛋白质在脑实质中累积,并引起神经退行性疾病的神经病理学变化。此外,动脉硬化和顺应性降低也随着年龄的增长而逐渐发生[64-65]。动脉壁原本高度弹性的层状结构退化,血管硬度增加,大脑动脉脉搏波速度和脉压增加,并将机械应变传递到甚至远端血管[66-67],引起GS功能障碍。
GS功能与觉醒状态密切相关,睡眠中GS更为活跃。对于啮齿动物的研究显示,与清醒状态相比,慢波睡眠期间胶质淋巴流入增加95%,皮质中Aβ的清除速度快2倍[68]。人群中的研究显示,较差的睡眠效率与脑内EPVS相关[69],这表明睡眠对脑代谢废物清除的影响可能与血管周围间隙的健康状况密切相关。此外,随着老年人群睡眠结构的改变,较高的失眠发生率有可能与CSVD认知障碍相关。
5.CSVD与阿尔兹海默病等神经系统退行性疾病的共病关系
许多研究证实CSVD与神经系统退行性疾病如AD或帕金森病同时发生,并且在CSVD中还发现了Aβ、tau蛋白和α-突触核蛋白(syn)病理的迹象,支持CSVD与神经退行性变存在一定共性[56]。
分析CSVD的危险因素,发现CSVD的图像标志物(如CMB、WMH和腔隙性脑梗死)与发生卒中和AD等危险疾病的风险相关[70]。此外,衰老本身对脑动脉的影响可能会损害可溶性Aβ从大脑中排出,进而导致Aβ在血管壁和脑实质中累积[71-72]。随年龄增加,脑血管疾病与AD混合病理共存概率增加,高达84%的老年AD患者合并脑血管疾病病理改变[73]。类似的病理生理机制,包括神经炎症反应、线粒体破坏、氧化应激、代谢紊乱、GS功能障碍,可能为CSVD与神经退行性变之间存在复杂的相互作用作出解释[40-41,74]。
GS及mLVs功能障碍是CSVD的一个重要特征,也可能是该疾病早期病理学标志物,与多种机制互相作用促成临床结局。本文探讨了GS及mLVs在CSVD相关认知障碍发病中的重要性,强调了这一领域的研究对理解和治疗CSVD相关认知障碍及其他神经系统变性病的潜在影响。基于以上机制,改善GS及mLVs的功能可能成为治疗CSVD相关认知障碍的新策略。但目前研究多局限于动物模型,可能有效策略主要聚焦于保护AQP4极性、保护内皮细胞、促进GS回流及改善神经炎症反应等方面,更多的临床研究及转化仍有待开展。
值得注意的是,目前研究高度提示睡眠障碍与炎症、BBB破坏和淋巴功能障碍相关。坚持健康的睡眠模式和日常体育锻炼是保持良好脉管系统和改善代谢废物清除的有益措施。此外,相关研究显示物理疗法,如经颅磁刺激也可改善AD中MLV的引流率[75]。在AD小鼠模型中,使用多感官γ刺激可促进小鼠大脑中的CSF和ISF通量,并导致淀粉样蛋白通过淋巴系统清除[76]。以上研究可能为CSVD相关认知障碍的治疗提供一定参考。
GS及mLVs如何影响CSVD相关认知障碍的具体机制还需进一步研究,在不同类型CSVD中的具体作用机制亦需进一步探讨。此外,如何将基础研究的发现转化为临床干预策略以改善患者的认知功能,也是未来研究的重要方向。
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