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【引用本文】王冬梅,程明,曹冰燕.新生儿糖尿病的研究进展[J].临床内科杂志,2024,41(8):519-522.DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2024.08.004
【作者】王冬梅 程明 曹冰燕
【作者单位】100000 北京,国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院内分泌遗传代谢科
【基金项目】国家重点研发计划重大慢性非传染性疾病防控研究(2016YFC1305304);北京市医院管理局重点医学专业发展计划(ZYLX201821)
【关键词】新生儿糖尿病; 暂时性新生儿糖尿病; 永久性新生儿糖尿病; 致病基因; 早期诊断
新生儿糖尿病是一种罕见的单基因糖尿病,是指出生后6个月内发生的糖尿病。近年来,国内外研究报道的致病变异已有20余种,临床表型复杂多样,不同基因变异亚型的治疗策略不尽相同。了解并及早识别新生儿糖尿病的基因变异亚型对其治疗和预后具有重要意义。
新生儿糖尿病(NDM)是指出生后6个月内发生的糖尿病,极少数患儿在出生后1年内确诊[1]。NDM极为罕见,活产婴儿中的发病率约为1/40万～1/10万,但在某些近亲结婚率高的国家和地区,尤其是中东地区,发病率更高[2]。我国目前尚无NDM流行病学调查数据[3-5]。依据患儿临床结局可将其分为暂时性新生儿糖尿病(TNDM)和永久性新生儿糖尿病(PNDM)[6],其中TNDM可在治疗12周后进入缓解期,而PNDM则终身无法缓解[7-8]。NDM患儿1型糖尿病自身抗体通常为阴性,其发病与遗传因素密切相关,且与青少年发病的成人型糖尿病同为单基因糖尿病最常见的类型;其中有10%的患儿NDM仅作为临床综合征的表型之一,如Wolcott-Rallison综合征与发育迟缓、癫痫和新生儿糖尿病(DEND)综合征。一项纳入1000余患者的NDM队列研究显示,约80%患儿有明确的基因变异,其中40%为ATP敏感性钾(KATP)通道基因变异[9]。随着基因检测技术不断进步,目前已经发现了20多种NDM基因变异亚型[3-4,8],各临床亚型治疗和预后异质性较大,因此及早进行基因检测并精准诊断是NDM患儿临床个体化管理的关键。约50%的NDM为TNDM,常在出生后几天～几周内发病,最常见的临床亚型为染色体6q24区印记异常(约占70%),即因PLAGL1(又名ZAC)和HYMAI两个印记基因过度表达,影响胰腺发育,从而导致TNDM。印记基因过度表达原因主要有3个:父源单亲二倍体、父源6q24染色体等位基因重复及母源基因甲基化缺陷[8,10]。除最常见的6q24区印记异常外,约26%的TNDM亚型为ABCC8或KCNJ11基因激活变异,多数为自发来源杂合致病,少数为常染色体显性遗传[8,10]。ABCC8或KCNJ11分别编码KATP通道的SUR1和Kir6.2亚单位,在生理情况下,血糖升高时胰岛β细胞内ATP/ADP比值升高,KATP通道关闭,细胞膜去极化,电压门控Ca2+通道开放,胰岛素释放;而上述基因激活变异会导致胰岛β细胞中ATP依赖性KATP通道无法正常关闭,从而影响细胞膜去极化和Ca2+内流,葡萄糖刺激的胰岛素释放减少,进而导致KATP通道基因相关性NDM,而ABCC8或KCNJ11基因失活变异则可导致胰岛素释放增多而出现高胰岛素性低血糖[10]。此外,INS、HNF1B基因变异也可引起TNDM[1]。6q24相关TNDM临床多表现为严重的宫内发育迟缓,出生后1周内(平均年龄4天)出现严重的、非酮症性高血糖,部分患儿可合并巨舌、脐疝、面部畸形、先天性肾脏病、先天性心脏病、甲状腺功能减退、多指短指异常等[10]。6q24相关TNDM通常需要使用胰岛素治疗,其用量较PNDM少,治疗3个月左右可缓解。近年来,磺脲类药物治疗6q24相关TNDM的研究结果相继发表,部分患儿可成功由胰岛素治疗调整为使用磺脲类药物单药治疗,其TNDM中位缓解时间较使用胰岛素治疗更短[11]。由于胰岛β细胞功能障碍,大部分患儿在青春期后出现糖尿病复发,以胰岛素分泌不足为特征,需要使用磺脲类药物治疗,6q24相关TNDM伴胰岛素抵抗的患者报道极少,使用二甲双胍治疗有效[8,12]。6q24相关TNDM缓解期最常见并发症为低血糖,既往文献报道低血糖发生率约为14%,可表现为无症状性低血糖,也可表现为乏力、发抖等症状,部分患儿需要使用二氮嗪治疗,其发病机制可能与胰岛素分泌增加有关[13-14]。6q24相关TNDM胰岛β细胞功能随时间发生变化,缓解初期呈上升趋势,缓解后期呈下降趋势[14]。此外,6q24区印记异常并不一定表现为TNDM。6q24区印记异常还可出现不能缓解的NDM,我们团队发现1例父源单亲二倍体的6q24区印记异常患儿出生后1天即出现高血糖,但该患儿随访至5.5岁时仍依赖胰岛素控制血糖,考虑为PNDM[15]。另有Yorifuji等[16]发现3例6q24区印记异常的小于胎龄儿,出生后无新生儿期高血糖病史,并在青春期前后诊断为非自身免疫性糖尿病,提示6q24区印记异常可能有不完全外显的特征。这可能解释早发非自身免疫性糖尿病的遗传背景,尤其是小于胎龄儿,具体机制有待进一步研究。KATP通道基因突变可致TNDM,KATP通道对ATP的敏感性轻度降低时可表现为晚发性TNDM,在影响更小的情况下会导致空腹血糖受损、葡萄糖耐量受损或妊娠期糖尿病[8]。KATP通道基因相关性TNDM临床表现与6q24相关TNDM相似,但后者患儿出生体重更低,起病时间更早[3]。KATP通道基因相关性TNDM患儿发病中位年龄约为4周,中位缓解时间为21.5周,长于6q24相关TNDM[8]。绝大部分KATP通道基因相关性TNDM患儿使用磺脲类降糖药物治疗有效,少数患儿无药物干预也可自发缓解[8]。PNDM具有明显的遗传异质性,目前已知有20多种基因变异可致PNDM,包括KCNJ11、ABCC8、FOXP3、葡萄糖激酶(GCK)、PDX1、PTF1A、EIF2AK3、SLC2A2、GATA4、GATA6、SLC19A2、WFS1、NEUROD1、NEUROG3、RFX6、WFS1、NKX2-2、MNX1、IER3IP1、INS、GLIS3、STAT3、DUT、CISD2、HAND、GLUT1及线粒体DNA等[2,17-18]。其中最常见的遗传亚型为KCNJ11、ABCC8和INS杂合变异,前两者即KATP通道变异,约占NDM总数的50%;仍有20%的患者不能用已知的基因变异解释遗传背景[2,17]。在某些血缘关系较近的社会群体中,EIF2AK3、INS和GCK基因亚型可能占比较多,如一项埃及单中心队列研究结果提示,最常见的PNDM基因亚型为EIF2AK3、INS和KATP通道基因变异[17]。另一项土耳其东南部地区的研究显示,GCK和EIF2AK3为最常见的PNDM基因亚型[2]。在治疗选择上,使用磺脲类药物仅用于治疗KATP通道基因相关性PNDM,其他基因亚型PNDM需终生使用胰岛素治疗[1]。KCNJ11基因激活变异是PNDM最常见的亚型,患儿常有宫内发育迟缓病史,糖尿病酮症发生率约为30%～75%,平均诊断年龄为5周龄[19]。其中约80%患儿为自发变异,少数患儿为常染色体显性遗传杂合致病[20]。由于KATP通道亚单位不仅在胰岛β细胞中表达,在神经元细胞和肌肉细胞中也有表达,因此KCNJ11基因变异患儿可出现睡眠障碍、注意力缺陷多动障碍、生长发育迟缓、癫痫、肌无力等神经系统症状,少数患儿可出现发育迟缓、早发癫痫等严重神经-肌肉系统发育异常,即DEND综合征,神经系统表现的严重程度可能与磺脲类药物启用时间及基因变异位点相关,如p.Val59Met为最常见的DEND综合征相关位点[19,21]。大量临床研究提示,90% KCNJ11-PNDM可在急性期过后尽快由使用胰岛素治疗转变为大剂量使用磺脲类药物单药治疗(约为2型糖尿病推荐剂量的2～10倍,部分患儿可达1 mg·kg﹣1·d﹣1以上),使用磺脲类药物早期干预显著改善患儿神经系统症状[19,21-24]。一项纳入81例KCNJ11-PNDM患者的国际多中心临床研究在经历10年的随访后发现,93%的患者仍依赖磺脲类药物单药治疗,无严重低血糖事件或严重不良反应发生,其中47%合并中枢神经系统症状的患者在使用磺脲类药物治疗后症状明显改善[21]。ABCC8基因激活变异约占PNDM的20%,临床表现和病程与KCNJ11-PNDM相似,但ABCC8-PNDM患儿的神经系统症状轻微而少见,多表现为学习困难、发育迟缓和注意缺陷多动障碍等;在治疗上,约90%以上ABCC8-PNDM可通过使用磺脲类药物维持血糖稳定且无严重低血糖事件和严重不良反应发生,有研究数据表明,ABCC8-PNDM的药物用量较KCNJ11-PNDM更低[23]。少数患儿不能及时转换为使用磺脲类药物治疗,可能与其携带基因变异严重而影响KATP通道功能有关,如KCNJ11-PNDM的p.Gly334Asp和p.Cys166Tyr[22]。既往病例报道显示,p. Gly334Asp基因突变患儿予高剂量磺脲类药物(1.8mg·kg﹣1·d﹣1)干预前后,患者C肽水平未见明显改善[25]。总体而言,KATP通道基因相关性PNDM长期使用磺脲类药物治疗安全、有效,患儿及早明确基因诊断对其精准治疗和预后改善尤为重要。INS基因变异也是PNDM的次常见亚型,占比约为10%[9,26]。INS位于第11号染色体短臂(11p15.5),编码110个氨基酸构成的胰岛素前体(前胰岛素原),胰岛素的生物合成开始于前胰岛素原从细胞质转运到内质网,前胰岛素原去除信号肽为胰岛素原,只有正确折叠的胰岛素原分子才能运输到高尔基体,并通过切割C肽转化为成熟的胰岛素从而发挥生物学功能。当INS基因变异时导致胰岛素原合成异常或错误折叠,堆积在内质网中形成内质网应激,引起胰岛β细胞凋亡,导致PNDM、青少年发病的成人型糖尿病10型或高前胰岛素血症[26-27]。INS-PNDM部分患儿为新发变异,遗传模式可为常染色体显性遗传,少数为常染色体隐性遗传[28]。这些患者表现为严重宫内发育迟缓,出生体重小于第一百分位,可能与宫内及产后严重胰岛素缺乏相关,多数患者在6月龄前诊断(中位诊断年龄约为10周),但也有接近1岁甚至是幼儿期诊断的病例报道,此类患者30%为酮症酸中毒起病,有时候难以与早发型1型糖尿病相鉴别[29]。在治疗上,使用胰岛素终生治疗是必要的[26]。GCK是己糖激酶四大家族之一,可使葡萄糖磷酸化为6-磷酸葡萄,是葡萄糖进入细胞内代谢的第一个关键酶和限速酶。在生理葡萄糖下(4～15 mmol/L),GCK动力学允许β细胞依据葡萄糖水平调节磷酸化速率,又被称为胰岛β细胞的葡萄糖感受器,在胰岛素分泌调节中起到至关重要的作用[30]。因此GCK不同变异类型可导致高血糖或低血糖两种截然相反的表型[30]。GCK杂合失活变异导致青少年发病的成人型2型糖尿病,为常染色体显性遗传,临床表现较轻,主要为空腹血糖高[31];GCK杂合激活变异可导致高胰岛素性低血糖,使用二氮嗪治疗有效率高,极少数需要采用胰腺次全切除术干预[32],而GCK双等位基因变异导致PNDM,呈自发变异或常染色体隐性遗传[30]。我们团队发表的一篇纳入25例NDM患儿的临床研究中未鉴定出GCK亚型,相似的结果出现在重庆医科大学附属儿童医院研究中,说明GCK-PNDM确实在我国儿童中较少见,但在土耳其等近亲结婚率较高的国家较为常见[2,7,33]。在近亲结婚的家系中,EIF2AK3基因纯合变异患儿导致的Wolcott-Rallison综合征也是常见的PNDM亚型。EIF2AK3基因编码真核转录起始因子eIF-2α激酶(PERK),其在未折叠蛋白反应的翻译控制中起关键作用。PERK缺乏导致胰腺、骨骼等EIF2AK3基因高表达组织凋亡,从而导致糖尿病和骨骼发育异常[17]。临床随访研究发现胰腺发育不良、复发性肝功能损害和骨骼发育不良为影响患儿预后的重要因素[2,17]。Wolcott-Rallison综合征患者病程中可出现轻度转氨酶升高,严重者可进展为致死性肝功能衰竭,骨骼发育问题常在1～2岁时发现,可能在随访过程中逐渐加重[2]。目前研究中已报道20余种基因变异亚型与PNDM发生相关,通过影响胰腺发育、胰岛β细胞的功能及对胰岛β细胞的破坏而致病[1,17,34]。如GATA6和PDX1为胰腺发育的重要转录因子,任一基因变异均可导致不同程度胰腺发育不全,需终身使用胰岛素和胰酶补充治疗[35],且GATA6基因变异还可能导致先天性心脏缺陷和胆道异常[1,34-35]。SLC2A2基因变异后续可进展为Fanconi-Bickel综合征,表现为肝功能异常、蛋白尿、生长落后、代谢性酸中毒等[36],SLC19A2基因变异可导致Roger综合征,表现为硫胺素反应性巨幼细胞性贫血、感音性耳聋等,FOXP3基因变异可导致IPEX综合征,表现为自身免疫性肠炎、湿疹、自身免疫性甲状腺功能减退症及IgE升高[6,34]。目前已知综合征型NDM致病基因包括FOXP3、PTF1A、GLIS3、NEUROD1、GATA6、RFX6、NEUROG3、EIF2AK3、SLC19A2、HNF1B、PAX6和WFS1,随着下一代测序的不断发展,该基因列表将会不断扩大[6,34]。NDM是一种罕见的单基因遗传性疾病,致病基因及临床表现具有高度异质性。维持血糖稳定是NDM患儿生存和健康成长的关键,对6个月内甚至1年内出现血糖升高但糖尿病自身抗体为阴性的患儿均应进行及早的基因诊断,其对患儿的治疗和预后极为重要[34,37]。尽管目前研究对NDM致病基因已有一定的了解,但仍然有许多问题亟待研究,基因变异引起NDM的机制尚不完全明确,对不同基因变异类型导致的NDM的临床表现、预后和治疗反应等方面的研究也需要深入开展。此外,使用磺脲类药物改善KATP通道基因相关性PNDM的确切疗效可能需要随机对照研究进一步明确,其潜在作用机制尚未完全清晰,需进一步的机制研究深入挖掘;TNDM患儿自发缓解的机制目前也尚不清楚。未来的研究可逐步深入拓展,探讨更明晰的生理病理机制和更有效的治疗策略,以提高对NDM的认识和管理水平。参考文献 (请在框内滑动浏览)
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