摘要
复发性流产(RSA)是指与同一伴侣在妊娠28周前发生的、连续2次或2次以上的自然流产,也包括连续的生化妊娠[1]。作为一种常见的妊娠期并发症,RSA病因复杂多样,近年来发现,自身免疫性疾病(AIDs)相关因素在RSA发生发展的过程中发挥着至关重要的作用,风湿免疫与病理妊娠的关系日益密切。由于免疫因素导致的RSA称为免疫相关不良妊娠,然而其机制仍有许多未知领域。本文将从RSA相关AIDs的自身抗体、免疫细胞、补体等方面研究进展进行综述。
AIDs是导致RSA的重要原因,常见与RSA相关的AIDs包括抗磷脂综合征(APS)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征(SS)、类风湿关节炎(RA)、系统性硬化症(SSc)、未分化结缔组织病(UCTD)等,女性发生AIDs的概率较男性几乎高出两倍,且女性风湿病患者妊娠期间出现病情波动或者恶化的风险增加,也可导致RSA[2]。
1.APS与RSA
APS在20世纪80年代初首次被提出,用于描述一种独特形式的自身抗体诱导的血栓性疾病,其特征是复发性血栓形成和妊娠期并发症,包括RSA、死胎、死产、子痫等[3]。APS病因未明,病理特点为非炎性、节段性、阻塞性血管病变,全身各个系统均可受累,通常分为原发性和继发性,后者多继发于SLE、SS等其他结缔组织病,但原发性APS与继发其他结缔组织病的APS患者在发病年龄、临床特征方面并无显著差异。APS作为目前导致RSA最常见的免疫因素,以循环中存在中高滴度的抗磷脂抗体(aPL)为特征,这些抗体包括狼疮抗凝物(LA)、抗心磷脂抗体(aCL)和抗β2糖蛋白I抗体(aβ2GPⅠ)。APS导致RSA的分子机制可能是因为aPL与血管内皮细胞、胎盘滋养层等细胞表面磷脂结合,从而破坏内皮细胞、释放炎性因子,干扰胚胎滋养层的浸润与植入,并促进血栓形成,最终导致胎盘功能障碍和妊娠不良事件的发生[4]。
2.SLE与RSA
SLE是一种多系统器官损害及多种自身抗体产生的慢性炎症性疾病,好发于育龄期女性。目前公认其发病机制涉及分子遗传、表观遗传、免疫调节、种族、性别和外在环境等多种因素,致使患者自身抗原暴露,从而激活固有免疫和获得性免疫相关细胞,产生多种自身抗核抗体(ANA),进一步形成自身免疫复合物沉积于靶器官,引发患者全身多种临床症状[5]。其中,SLE孕产妇发生妊娠、分娩不良反应[如RSA、胚胎停育、早产、胎儿先天性心脏传导阻滞(CHB)、胎儿宫内发育迟缓(FGR)、死胎等]的几率显著增加[6]。研究表明,SLE妊娠女性发生RSA的概率明显高于正常人群,这可能与狼疮相关自身免疫性溶血性贫血、狼疮相关免疫性PLT减少、狼疮肾炎、狼疮相关肺动脉高压以及狼疮继发APS等并发症相关[7]。大量炎性因子与免疫复合物可引起SLE妊娠女性血管炎、胎盘血供不良、绒毛生长受限、胎盘滋养层细胞发育不良,导致母体病情活动、胎儿发育迟缓甚至死亡;其还可引起母体雌孕激素变化,导致先兆流产或流产[8]。
3.SS与RSV
近年来,SS发病率逐年升高,在我国患病率为0.33%～0.77%,是最常见的AIDs之一,且女性多见。RSA患者在排查免疫相关疾病中,SS也占据较大比例,抗干燥综合征相关抗原A(SSA)抗体阳性在免疫相关妊娠不良事件的临床筛查比例显著高于其他自身抗体[9]。研究表明,SS有诱发或加重妊娠期并发症的风险,自身抗体引起的免疫异常及凝血功能紊乱共同参与了SS异常妊娠的发病机制,可能与抗SSA抗体诱发胎盘作为免疫损伤靶器官受到免疫攻击有关[10-11]。目前已经有研究证实,妊娠女性抗SSA抗体阳性与胎儿心脏传导阻滞中发病显著相关,可能导致胎儿发育不良引起孕中期引产[12]。此外,抗SSA抗体还与新生儿狼疮发病率相关[13]。
4.其他AIDs与RSA
UCTD是一种具有部分结缔组织病的症状与体征且ANA两次单独测试阳性、但不符合某种具体的结缔组织病诊断分类标准的疾病,也是妊娠前3个月被诊断最多的AIDs。UCTD、RA和SSc等AIDs也可通过不同途径影响妊娠,如UCTD通过损伤血管内皮细胞诱发血栓形成,SSc影响胎盘功能,RA和SSc则通过循环抗体及炎性因子影响胚胎着床及生长发育[14-16]。但UCTD影响妊娠的临床研究较少,暂无具体指南或共识,仍需进一步研究其相关性。
AIDs与不良妊娠结局关系密切,但目前造成RSA的机制尚不完全清楚,一般认为其与自身抗体、免疫细胞、补体、血管内皮凝血功能异常等密切相关。
1.自身抗体与RSA
AIDs患者体内存在大量攻击自身细胞成分的抗体,这些抗体与其形成的免疫复合物随血流到达全身各处,直接造成靶细胞损伤与死亡,或引起子宫内膜和胎盘炎症。在SLE妊娠女性的滋养层细胞和蜕膜细胞内均可观察到上述抗体与沉积物。ANA的阳性率与RSA显著相关,其可能通过影响卵子质量、受精及胚胎着床等导致流产;ANA还可影响PLT功能,导致凝血/抗凝失衡,促进血栓形成,损害螺旋动脉重塑及胎盘发育,引起不良妊娠结局。抗双链DNA(dsDNA)抗体可干扰胚胎在子宫内正常着床或发育,通常与妊娠期高血压、胎盘免疫性炎症相关;抗SSA/Ro抗体可以在妊娠早期通过主动转运从滋养层穿过胎盘屏障进入胎儿循环,其介导的炎症反应直接损害胎儿心脏和神经系统;此外,抗SSA/Ro抗体和抗干燥综合征相关抗原B(SSB)/La抗体还可以激活T细胞和自然杀伤(NK)细胞,导致其对胚胎的免疫攻击;研究表明,胎儿心脏肌球蛋白β重链可被母体抗SSB自身抗体所识别,引起补体结合、炎症反应,最终导致胎儿先天性心脏传导阻滞;新生儿狼疮大多数发生在母体抗SSA/SSB抗体阳性时,归因于针对母体抗原的IgG穿过胎盘屏障,对胎儿或新生儿造成抗体介导的免疫损害[17]。
2.免疫细胞与RSA
(1)NK细胞:正常妊娠女性的子宫内,CD56brightCD16-NK细胞占多数,表达组织驻留标记CD49a,细胞毒性微弱,主要通过分泌细胞因子调节母体反应,其数量及功能异常均与免疫相关妊娠不良事件密切相关。研究发现,CD56brightNK细胞可能会加重SLE的疾病进展-外周血Ki67+CD56brightNK细胞数量增加与血清IL-15升高,与狼疮肾炎的活动密切程度相关[18]。RSA患者在黄体中期的CD56brightCD16-NK细胞数量明显高于正常水平,表现出高水平的促血管生成因子,如分泌血管紧张素(Ang)Ⅰ、AngⅡ、血管内皮生长因子(VEGF)-C和干扰素(IFN)-γ等,影响早期植入阶段的血流情况,使胎儿滋养层暴露于氧化应激和随后的细胞损伤中[19]。但子宫NK细胞与外周血NK细胞的关系尚不明确,仍需进一步研究探讨AIDs孕产妇NK细胞的全身及局部表达异常。
(2)巨噬细胞:SLE患者异常的免疫微环境可促进巨噬细胞发生代谢重编程,导致巨噬细胞能量代谢障碍,促使巨噬细胞向M1或者M2型分化。其中,CD14+M2型巨噬细胞参与炎症反应、细胞外基质降解与细胞凋亡。研究结果发现,RSA患者巨噬细胞抗炎能力减弱,其M2型巨噬细胞比例增加[19-20],引起M1/M2巨噬细胞平衡的紊乱,呈现促炎状态,进一步导致机体全身或局部的免疫功能异常,累及SLE孕产妇的母-胎微环境。但全身巨噬细胞数量及功能与子宫巨噬细胞的关系仍需进一步研究。
(3)CD4+T细胞亚群:研究结果发现,辅助性T细胞(Th)1、Th2、Th17、调节性T细胞(Treg)等细胞及其细胞因子均参与母胎免疫调节,Th1的促炎效应可能对滋养层细胞产生细胞毒性,而Th2的抗炎效应可以促进母胎免疫耐受状态形成,还可增加Treg活性,降低NK细胞毒性,因此母-胎界面Th1/Th2平衡向Th2倾斜时,更有利于妊娠[21]。Th1是SS唾液腺浸润中最相关的CD4+细胞,特别是在轻度病变中,Th1是IFN-γ和其他促炎细胞因子的主要来源,因此SS患者的Th1/Th2平衡偏向于Th1,这可能是导致其易发RSA的机制之一。同时,Th17/Treg平衡也与RSA密切相关,Th17可表达IL-17、IL-17A、IL-22等促炎因子,并诱导分泌多种炎性因子,导致胚胎受到炎症浸润从而影响发育;而子宫Treg分泌的抑制性细胞因子(如TGF-β、IL-10和IL-35),可阻止炎症反应,维持妊娠期免疫耐受。健康女性从妊娠到产后的过程中,外周血CD4+CD25+FOXP3+Treg数量进行性减少,可能正是由于其向蜕膜迁移的结果,而Th17的数量在妊娠期间保持稳定,但SLE妊娠女性中并未观察到相应现象,引起Th17/Treg失衡,加剧炎症反应,诱发RSA[22]。SS妊娠女性流产与Th1/Th2比率显著升高有关。Th17和Treg之间的不平衡也是SS中免疫病理病变的关键决定因素[23]。Thl7与黏膜屏障的维持和自身免疫异常相关,主要在妊娠晚期开始增加,常被认为是参与分娩的开始。有研究结果表明,Thl7可在一定条件下向Thl转变,使其获得更高的致病性,这通常与AIDs(如RSA)的发病机制有关。一项基于单细胞测序的研究结果显示,SLE妊娠女性的IFN特征基因(如SIGLEC1、IFI44、IFI44L、USP18和RSAD2)表达明显高于健康妊娠女性,这可能导致后续的M2型巨噬细胞扩增,还可以降低B细胞激活的阈值[24-25]。RSA患者的外周血和母胎界面的Th1型细胞因子(如IFN-γ、TNF-α、IL-2)表达水平增加,而Th2型细胞因子(如IL-4、IL-6、IL-10)表达水平降低。TNF-α可诱导胚胎膜表面促凋亡基因的表达和诱导抗磷脂抗体相关的胎盘损伤。上述免疫细胞在AIDs的固有免疫以及获得性免疫过程中均可能加剧患者妊娠过程中的母胎炎症反应,导致RSA发生。
3.补体与RSA
正常妊娠过程,母体适当的激活补体成分有益于胎儿即妊娠附属物等发育,比如滋养层激活适当水平的补体可帮助胎盘抵抗病原体入侵,助力滋养细胞迁移和新血管生成[26]。有研究者通过分析子宫内膜基因发现,补体级联通路在RSA中表达显著下调,其子宫内膜的C3、C4等表达水平显著下降[27]。但也有研究提示,补体水平异常激活在RSA中可能通过结合募集的中性粒细胞以及单核细胞,促进胚胎组织炎症反应、缺血甚至坏死等发生,高水平C1q表达及合体滋养细胞C4d过度沉积在RSA患者显著高于散发性流产妊娠女性。但因为补体系统极为复杂的级联反应,目前的研究较为困难,未来仍需积极寻找补体水平过低及异常活化在RSA的机制,为寻找新的治疗靶点提供更多依据[28-29]。
4.凝血功能紊乱与RSA
AIDs患者体内存在多种机制导致血管内血栓形成,影响胎盘血液供应,最终引起胚胎缺氧和营养不良,从而导致流产。抗磷脂抗体引起流产的原因,是滋养细胞和蜕膜内皮细胞在表面表达β2GPⅠ,因而胎盘成为β2GPⅠ抗体结合靶器官。蜕膜内皮细胞可被具有aβ2GPⅠ活性的抗磷脂抗体激活。反过来,内皮细胞表达粘附分子,如细胞间细胞粘附分子-1、血管细胞粘附分子-1、e-选择素,内皮细胞和单核细胞都可上调组织因子产生活化的PLT,增加GP 2b-3a的表达和血栓素TXA2的合成,抗磷脂抗体还可以抑制组织因子通路抑制物活性,抑制活化蛋白C活性,进而抑制抗凝系统,激活补体通路,增加细胞黏附,损伤血管内皮,最终促进胎盘血栓形成。SLE妊娠女性其静脉血栓栓塞发生风险较非SLE妊娠女性明显升高,狼疮疾病活动状态下,炎症反应可以促使血管内皮细胞中性粒细胞的释放,受炎症部位产生的细胞因子和生长因子影响而发生改变,可导致异常的、未成熟中性粒细胞释放到循环和组织中,产生中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)和活性氧(ROS),损伤内皮细胞[30]。SLE疾病活动还可以激活PLT、调节抗凝血酶等水平,打破机体凝血-抗凝平衡,促进病理性高凝状态形成。
5.其他免疫因素与RSA
人类的主要组织相容性抗原(HLA)由经典I类基因组编码,分为HLAⅠ类分子和HLAⅡ类分子。滋养层细胞表面可表达多种HLA,如HLA-E、HLA-F、HLA-G和其他。正常妊娠时,胚胎所带的父系HLA刺激母体免疫系统产生抗配偶淋巴细胞的特异性封闭IgG抗体,可封闭滋养层细胞表面的父系抗原,从而阻断母体免疫系统对其的识别,封闭抗体缺乏是HLA相关基因缺陷导致RSA的重要原因[31]。另有研究发现,HLA-G通过抑制NK细胞和CD8+T细胞的活性来保护胎儿组织免受其侵害,其他类型的HLA分子对RSA的影响也在研究中[32-33]。
此外,ABO和Rh血型不合也是已证实的同种免疫型RSA的原因之一。血型抗原不合时,母体内的高抗体水平会干扰受精或导致早期胚胎丢失。上述病理生理机制与AIDs相关性不高,在此不进行深入讨论。
综上所述,AIDs相关免疫因素在RSA的发生中扮演了重要角色,通过影响血管内皮、凝血系统、免疫细胞及细胞因子等多个环节,导致胚胎发育异常和妊娠丢失。未来的研究应进一步深入探讨这些分子病理机制,为RSA的预防和治疗提供新的思路和方法。
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