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钠-葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂是一类新型降糖药物，通过抑制肾近曲小管对葡萄糖的重吸收,从而降低血糖水平。近年来,多项大规模随机临床试验和Meta分析结果显示,SGLT-2抑制剂能够有效减少肾病和肾衰竭的进展,并改善高心血管风险的糖尿病患者和心力衰竭患者的预后。此外,SGLT-2抑制剂的安全性较高,严重不良反应少见。英国肾脏学会(UKKA)将SGLT-2抑制剂认定为慢性肾脏病(CKD)管理的关键药物,并提供了其在临床实践中安全应用的全面指南。2023年,UKKA基于EMPA-KIDNEY和DELIVER试验的最新证据,更新了SGLT-2抑制剂在CKD患者中的临床实践指南,强调其在改善CKD进展风险方面的潜力,并为CKD患者安全使用该药物提供了详细指导。《临床内科杂志》编辑部邀请四川大学华西医院童南伟教授对该指南进行解读,旨在对临床医生更好地理解和应用提供帮助。童南伟 教授
四川大学华西医院糖尿病与代谢研究中心主任, 内分泌代谢科学科主任, 教授, 博士生导师。第九届中华医学会内分泌学分会副主任委员。第五届中国医师协会内分泌代谢医师分会常委。《中华内分泌代谢杂志》副主编,《中国临床医生杂志》编委会副主任委员。四川省医师协会内分泌代谢医师分会会长, 四川省医学会内分泌分会暨糖尿病专委会主任委员。四川省内分泌代谢病首席专家。四川省学术与技术带头人。
【引用本文】张瑞宁,沈苏敏,童南伟.英国肾脏学会临床实践指南——钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂在成人肾脏病患者中的应用(2023更新版)要点解读[J].临床内科杂志,2024,41(5):360-362.DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2024.05.019【作者单位】610041 成都, 四川大学华西医院内分泌科 糖尿病与代谢研究中心【基金项目】四川大学华西医院1.3.5工程项目(ZYGD18017)【关键词】钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂; 慢性肾脏病; 指南解读; 急性肾损伤 我国已经上市的钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)抑制剂包括SGLT-2抑制剂及SGLT-1与SGLT-2双通道(SGLT-1/2)抑制剂。它们最初为治疗2型糖尿病而研发,近年来多项研究证实其在慢性肾脏病(CKD)患者中具有显著降低心血管风险和抑制肾脏病进展的效果,且不受糖尿病状况、肾功能水平或主要肾脏诊断的影响。英国肾脏学会(UKKA)2023版指南根据最新试验证据,在原指南基础上进行更新,强调了SGLT-2抑制剂的安全性及其在改善肾脏病进展风险方面的潜力,旨在进一步规范化SGLT-2抑制剂在成人肾病中的临床实践与安全应用。本文详细解读了2023版指南的更新要点,供国内同行参考。钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)家族有6个,分别是SGLT-1到SGLT-6,其抑制剂目前习惯于用SGLT-2抑制剂作为代表,因此绝大多数指南或共识习惯称为SGLT-2抑制剂,2023版指南亦如此,为了尊重原文,本文沿用该称呼。SGLT-2抑制剂最初是为治疗2型糖尿病的高血糖而研发,多项大型随机对照临床试验和Meta分析已经证明在慢性肾脏病(CKD)患者中,无论其糖尿病状况、肾功能水平或主要肾脏诊断如何,这类药物均能有效降低心血管风险和肾脏病进展的风险[1-4]。SGLT-2抑制剂也被证明对心血管风险高的糖尿病患者和心力衰竭患者有益[4-6]。因此,SGLT-2抑制剂已成为CKD管理中的关键一环。2021年,英国肾脏学会(UKKA)发布了关于SGLT-2抑制剂在成人肾脏病患者中使用的临床实践指南,其中强调了SGLT-2抑制剂治疗疗效和安全性的相关大规模随机对照试验证据。2023版指南[7]根据近期DELIVER和EMPA-KIDNEY两项试验的最新证据提出了更新后的建议[3,8],旨在为CKD患者使用SGLT-2抑制剂提供指导,重点关注SGLT-2抑制剂改善肾脏病进展风险的潜力,支持将SGLT-2抑制剂安全应用于CKD患者的临床实践。本文将对2023版指南的核心内容进行详尽解读,为国内同仁提供参考与借鉴。2022年发布了两项重要的大型试验报告:DELIVER试验研究SGLT-2抑制剂达格列净在射血分数保留或轻度降低的心力衰竭患者中的应用[8];EMPA-KIDNEY试验研究了恩格列净在CKD患者中的应用,包括糖尿病患者和非糖尿病患者以及白蛋白尿患者和非白蛋白尿患者[3]。这两项试验的结果极大地扩展了对SGLT-2抑制剂用途的理解,并提高了2023版指南所依据证据的强度。2023版指南遵循UKKA《临床实践指南制定手册》规定的原则,采用两级分级系统对“使用意见”和“实施意见”进行分级。1级证据称为“推荐”,2级证据更倾向于称为“建议”。证据质量分为A级(来自执行良好的随机对照试验的一致结果的高质量证据)、B级(来自随机试验的中等质量证据,但存在严重的局限性)、C级(来自观察性研究的低质量证据或几个非常严重局限性的对照试验的证据)、D级(基于案例研究或专家意见)。2023版指南总结并更新了英国目前批准使用的SGLT-2抑制剂的相关信息,并提供了支持CKD患者选择适当药物的指导。此外,2023版指南强化了对SGLT-2抑制剂安全性信息的关注,并特别关注了特殊病症患者(如1型糖尿病患者、肾移植受者和心力衰竭患者)的管理。尽管与2021版相比,2023版指南的更新并无太大差异,但新研究加大了部分证据的支持力度。因此,本文仅聚焦于2023版指南更新内容中SGLT-2抑制剂在CKD患者中使用和实施意见的要点。我们认为,尽管内分泌学界通常使用“SGLT-2抑制剂”这一名称,但这可能不够准确,因为研究和相关内容除涉及SGLT-2抑制剂恩格列净、达格列净外,还包括SGLT-1/2双抑制剂卡格列净和索格列净。因此,更合理的做法可能是将其统称为SGLT抑制剂,并进一步分类为SGLT-1抑制剂、SGLT-2抑制剂和SGLT-1/2双抑制剂。2023版指南在分人群推荐上不仅考虑了传统糖尿病患者,还扩大到不伴糖尿病的CKD患者和特定心脏状况的患者,并强调治疗决策应基于患者具体情况和现有证据进行综合评估。指南针对2型糖尿病患者和非糖尿病患者的用药意见是分别提供的。虽然对2型糖尿病患者和非糖尿病患者的指导意见已开始趋同,但目前这两种人群的现有证据存在差异,因此在2023版指南更新中仍维持这一划分。多项大型随机对照临床试验(CREDENCE[2]、DAPA-CKD[1]和EMPA-KIDNEY[3])的结果一致表明,SGLT-2抑制剂显著降低了CKD进展风险,包括糖尿病肾脏疾病和非糖尿病病因肾脏病患者。2023版指南对SGLT-2抑制剂在CKD的应用上进行了更全面的审视,扩展了SGLT-2抑制剂在CKD患者中的应用范围,包括糖尿病肾脏疾病和非糖尿病病因肾脏病患者。此外,根据EMPA-KIDNEY试验结果对CKD患者的eGFR和UACR的范围进行了调整。基于所有证据显示的SGLT-2抑制剂对肾脏结局(CKD和急性肾损伤)和心血管风险的益处,2023版指南推荐CKD患者无论是否有原发肾脏疾病(排除多囊肾病、1型糖尿病或肾移植受者),在以下临床情况下应启用SGLT-2抑制剂(1A级):①eGFR为20～45ml·min-1·(1.73m2)-1;②eGFR>45ml·min-1·(1.73m2)-1,UACR≥25mg/mmol(UACR为35mg/mmol可视为等效);③症状性心力衰竭,与射血分数无关;④确诊的冠心病。新的临床试验数据证明,即使在没有明显蛋白尿的患者中,SGLT-2抑制剂也能降低肾功能下降率。2023版指南对SGLT-2抑制剂的应用范围进行了修订,建议将SGLT-2抑制剂应用于eGFR>45～60ml·min-1·(1.73m2)-1且UACR<25mg/mmol的患者,以获得心血管保护和肾脏保护的双重效果(2B级)[3,8-12]。EMPA-KIDNEY和DAPA-CKD研究结果证明即使在较低肾功能水平下,SGLT-2抑制剂也是安全有效的。因此,2023版指南首次建议临床医生在eGFR<20ml·min-1·(1.73m2)-1的患者中考虑尝试使用SGLT-2抑制剂,以延缓肾脏疾病的进展(2B级)。自2021版指南发布以来,在无糖尿病患者中使用SGLT-2抑制剂的现有证据有所增加。2023版指南此部分内容的更新反映了在这一先前未被充分研究的群体中证据强度的增加,调整了证据的推荐等级,并将启用SGLT-2抑制剂的适用eGFR范围降至20ml·min-1·(1.73m2)-1[1-4]。EMPA-KIDNEY和DAPA-CKD研究均表明,无论是否存在原发性肾脏病,SGLT-2抑制剂均能带来一致的肾脏益处,其在肾小球疾病中观察到的效果与糖尿病肾脏疾病中相仿。因此,2023版指南推荐CKD患者无论是否有原发肾脏疾病(排除多囊肾病、1型糖尿病或肾移植受者),对于以下临床情况应启用SGLT-2抑制剂(1A级):①eGFR≥20ml·min-1·(1.73m2)-1,UACR≥25mg/mmol(UACR为35mg/mmol可视为等效);②症状性心力衰竭,无论射血分数如何。
EMPA-KIDNEY和DAPA-CKD研究结果证明SGLT-2抑制剂对糖尿病和非糖尿病患者的eGFR均有益,这些绝对益处预计将转化为实际的肾脏疾病进展减缓,尤其是对于基线时蛋白尿较低的患者。对于初始低白蛋白尿和eGFR水平降低患者,长期使用SGLT-2抑制剂可能延迟肾衰竭发作。基于现有证据,2023版指南推荐在eGFR为20～45ml·min-1·(1.73m2)-1且UACR<25mg/mmol的人群中启用SGLT-2抑制剂,以减缓肾功能下降速度(1B级)。
在EMPA-KIDNEY试验中,半数以上的参与者不伴糖尿病,结果表明SGLT-2抑制剂包括eGFR<20ml·min-1·(1.73m2)-1的人群中具有一致的相对益处。由于考虑到低eGFR的CKD患者发展为肾衰竭风险很高,无论其糖尿病状况如何,SGLT-2抑制剂可能对这部分人群有着相当可观的效益。因此,2023版指南首次建议临床医生在eGFR<20ml·min-1·(1.73m2)-1的患者中考虑尝试使用SGLT-2抑制剂,以延缓肾脏疾病的进展(2B级)。DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY研究在糖尿病患者和非糖尿病患者的肾脏疾病进展方面均显示出对eGFR的有益作用。对于伴或不伴糖尿病的CKD患者(除1型糖尿病外),指南对于SGLT-2抑制剂的实施建议一致。2023版指南更新要点:对筛查白蛋白尿的建议进行了修改,将筛查白蛋白尿的阈值范围从UACR确认测量值25～69mg/mmol扩展为3～69mg/mmol,需要在3个月内进行重复检测,以排除短暂性蛋白尿增加(如尿路感染、运动和月经)的可能性;单纯UACR≥70mg/mmol则不需要进一步确认,这与临床意义上的蛋白尿一致。2023版指南仍建议临床医生遵循英国国家健康与照护卓越研究所(NICE)关于使用UACR筛查白蛋白尿的指南(2C级)。其余内容较旧版无太大差异,详细内容请参阅2023版指南。UKKA 2023版指南在原有基础上,通过最新证据,细化了治疗推荐,充分考虑到不同类型患者的需求,主要包括伴或不伴糖尿病的CKD患者,针对SGLT-2抑制剂在CKD中使用和实施提出了具体的指导意见,在适应证、用药方式、临床不确定性和有效实施等方面支持这类药物在CKD中的安全应用,并给出本领域后续研究工作建议方向,以期进一步规范SGLT-2抑制剂在成人肾脏病中的临床实践与安全应用。但是,2023版指南最后附件部分对几个SGLT抑制剂的单独介绍虽然依据说明书和新的研究作出了一些推荐,然而没有按照心血管疾病高风险患者应该首选SGLT抑制剂的国际共识[2022年美国糖尿病学会(ADA)与欧洲糖尿病研究会(EASD)的联合共识][13]与2023版指南发表前已发表的权威2023版ADA指南[14]的推荐,关于eGFR的建议与2023版指南的推荐似乎也不完全一致。另外,2023版指南提到在二甲双胍不能使用的情况下使用SGLT-2抑制剂,我们认为这种说法存在争议。此外,我们还认为应该强调CKD患者使用二甲双胍的主要目的是降糖,而其对于除降糖作用外的其他额外益处有限。因此,二甲双胍作为2型糖尿病的一线用药在CKD患者中的适用人群相对较少,应该按照最新的国际权威指南或共识推荐选择降糖药,同时超说明书用药也需要按照我国国情进行。[1]Heerspink HJL,Stefánsson BV,Correa-Rotter R,et al.Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease[J].N Engl J Med,2020,383(15):1436-1446.[2]Perkovic V,Jardine MJ,Neal B,et al.Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy[J].N Engl J Med,2019,380(24):2295-2306.[3]The EMPA-KIDNEY Collaborative Group.Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease[J].N Engl J Med,2023,388(2):117-127.[4]Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group,SGLT2 inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium.Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes:collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials[J].Lancet,2022,400(10365):1788-1801.[5]Staplin N,Roddick AJ,Emberson J,et al.Net effects of sodium-glucose co-transporter-2 inhibition in different patient groups:a meta-analysis of large placebo-controlled randomized trials[J].EClinical Medicine,2021,41:101163.[6]Vaduganathan M,Docherty KF,Claggett BL,et al.SGLT-2 inhibitors in patients with heart failure:a comprehensive meta-analysis of five randomised controlled trials[J].Lancet,2022,400(10354):757-767.[7]Roddick AJ,Wonnacott A,Webb D,et al.UK Kidney Association Clinical Practice Guideline:Sodium-Glucose Co-transporter-2(SGLT-2) Inhibition in Adults with Kidney Disease 2023 UPDATE[J].BMC nephrology,2023,24(1):310.[8]Mc Causland FR,Claggett BL,Vaduganathan M,et al.Dapagliflozin and Kidney Outcomes in Patients With Heart Failure With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction:A Prespecified Analysis of the DELIVER Randomized Clinical Trial[J].JAMA Cardiol,2023,8(1):56-65.[9]Zannad F,Ferreira JP,Pocock SJ,et al.Cardiac and Kidney Benefits of Empagliflozin in Heart Failure Across the Spectrum of Kidney Function:Insights From EMPEROR-Reduced[J].Circulation,2021,143(4):310-321.[10]Jhund PS,Solomon SD,Docherty KF,et al.Efficacy of Dapagliflozin on Renal Function and Outcomes in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction:Results of DAPA-HF[J].Circulation,2021,143(4):298-309.[11]Packer M,Anker SD,Butler J,et al.Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure[J].N Engl J Med,2020,383(15):1413-1424.[12]Anker SD,Butler J,Filippatos G,et al.Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction[J].N Engl J Med,2021,385(16):1451-1461.[13]Davies MJ,Aroda VR,Collins BS,et al.Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes,2022.A Consensus Report by the American Diabetes Association(ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD)[J].Diabetes Care,2022,45(11):2753-2786.[14]ElSayed NA,Aleppo G,Aroda VR,et al.9.Pharmacologic Approaches to Glycemic Treatment:Standards of Care in Diabetes-2023[J].Diabetes Care,2023,46(Suppl 1):S140-S157.本文版权为《临床内科杂志》所有,转载请注明作者和来源。![]()
