血压异常致脑小血管病相关认知障碍研究进展

文摘 2024-12-31 17:00 湖北

【引用本文】陈明月,韩燕.血压异常致脑小血管病相关认知障碍研究进展[J].临床内科杂志,2024,41(12):806-809.DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2024.12.003

【作者】陈明月韩燕

【作者单位】200080 上海, 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院神经内科上海中医药大学岳阳临床医学院

【基金项目】国家自然科学基金资助项目(82274304)

【关键词】脑小血管病; 血压异常; 血压变异性; 脑类淋巴系统; 认知障碍

摘要

血压异常(包括高血压和血压变异性)是脑衰老相关的小血管病及其相关认知障碍的主要危险因素,尤其在老年人群中,长期的血压异常可导致脑血管损伤和认知功能下降。本文综述了血压异常引起的脑小血管病(CSVD)相关认知障碍的最新研究进展,涵盖白质损伤、皮层下灰质损害、脑网络连接改变、神经炎症和脑类淋巴系统等病理机制,并探讨了中西医结合治疗在改善认知功能和减缓CSVD进展中的潜力。中西医结合治疗和综合干预措施具有积极效果,未来需通过大规模随机对照试验进一步验证其有效性与安全性,以推动个体化治疗方案的制定。

在当代医学领域,脑血管疾病已成为全球范围内导致死亡和残疾的主要原因之一。其中,脑小血管病(CSVD)因其较高的发病率和对认知功能的潜在影响而备受关注。CSVD是一组复杂的微血管病变,涉及脑内小动脉、微静脉及毛细血管的损伤,这些病变可能导致脑白质损伤、认知功能下降,甚至痴呆。随着社会老龄化的加剧,CSVD的患病率逐年上升,给个人、家庭及社会医疗系统带来了沉重的负担。因此,深入理解CSVD的病理机制,探索有效的预防和治疗策略,已成为神经内科领域的重要任务。本文将从血压异常这一关键因素出发,综述CSVD的最新研究进展,旨在为临床实践提供科学依据,为未来的研究方向指明道路。

一

CSVD概述

CSVD是一组由多种病因导致的脑小血管结构和功能异常,从而引发一系列临床症状和影像学改变的病理综合征。主要影响脑内小动脉及其远端分支、微动脉、毛细血管、微静脉和小静脉,其中脑小血管的范围包括脑小动脉(直径100～400μm)、微动脉(直径40～100μm)及毛细血管、微静脉和小静脉。过去对于CSVD的分类和定义存在一定的混淆,导致了多种术语被用来描述相似的病理状态,如皮层下小梗死和脑白质病变等,这种不统一的术语使用在临床实践和科学研究中引起了一定的混乱。2013年STRIVE-1标准^[1]发布,统一了对CSVD MRI表现的认识,并规范了相关术语的应用,解决了此前在该领域的分类和定义上的混淆。2023年由50位国际专家和4位外部顾问组成的工作组在Lancet Neurology上公布了CSVD神经影像标准的更新版STRIVE-2指南^[2],对CSVD的定义和影像学标准行了规范化。同年,我国专家进一步发布共识^[3],对CSVD进行了标准化定义,并指出其诊断主要依赖于影像学检查且规范了其评估及诊断标准。

根据临床表现,CSVD分为急性和慢性两大类^[4-6]。急性CSVD包括腔隙性脑梗死和脑实质出血,而慢性CSVD则包括脑白质高信号(WMH)、微出血、腔隙、血管周围间隙扩大及脑萎缩。慢性CSVD的临床表现通常缺乏特异性,可能导致认知功能下降,但部分患者可以没有明显症状。需强调的是,脑衰老相关的小血管病越来越被认为是一组综合征,而非单一疾病诊断,其中包括高血压相关小血管病、遗传性小血管病及脑淀粉样血管病(CAA)等多种病理改变。

二

血压异常导致CSVD的机制

血压异常包括高血压和血压变异性增加,通过多种机制导致CSVD的发生和发展,进而引发认知障碍。高血压会引起血管结构和功能的改变,导致血管壁增厚、硬化及内膜中膜增生,造成血管顺应性下降,从而加重脑部微循环障碍^[7]。这种结构性改变增加了脑小血管破裂和狭窄的风险,尤在老年患者中,非杓型和超杓型血压昼夜节律异常进一步加剧此过程^[8]。高血压可能通过损害血脑屏障(BBB)的完整性,导致血清中氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)水平升高,同时降低机体的抗氧化能力。这种变化使得脑组织更容易受到有害物质的侵害,进而引发神经元损伤和脑部炎症反应^[9]。

1.血压变异性对CSVD的影响

血压变异性是影响CSVD的重要因素^[10],既包括高血压患者中的血压波动,也包括正常血压人群中的血压波动增加,二者均可能导致血管壁损伤,增加血管破裂和狭窄的风险,从而加速CSVD的发展。在高血压患者中,血压的过度波动可能导致血管壁持续损伤,引发血管壁增厚、硬化及内膜中膜的增生,这些结构性改变不仅降低了血管的顺应性,还可能引发脑部微循环障碍,增加脑小血管破裂和狭窄的风险。2023年,Rashid等^[11]研究表明,高血压合并血压变异性增加会加速脑小血管的损害。而在血压正常人群中,血压波动的增加也与脑小血管的早期结构损伤有关,通常表现为脑白质病变和皮层下灰质退化^[12],尤其可表现为脑白质病变和皮层下灰质退化。这种血压波动性导致的脑小血管损伤常与焦虑、抑郁和睡眠障碍等早期临床症状相关^[13]。

血压变异性通过机械损伤血管壁、增加氧化应激、破坏BBB等机制影响着CSVD,导致血管炎症、神经元损伤和脑部炎症。对于高血压和正常血压人群,良好的血压控制能减少这些风险,保护脑部微循环,预防CSVD。

2.CAA与高血压性动脉病(HA)

CAA和HA是两种最常见的小血管疾病。全脑尸检可明确诊断,MRI上CAA通常表现为局限于脑叶出血性病变,而HA相关出血性病变通常位于深部脑结构^[14]。深部和脑叶混合性出血可能提示HA^[15]。在MRI上,两种疾病的受累脑区部分重叠,区分CAA和HA有时具有挑战性,尤其在疾病早期阶段^[16]。WMH也是CAA和HA的小血管疾病相关MRI特征。在HA中,WMH更常见于基底节周围,而在CAA中可见到皮层下多发斑点状WMH。据报道,CAA患者的WMH主要分布在后部脑区,而HA患者的WMH更倾向于前部脑区^[17]。

三

CSVD相关认知障碍病理机制中的脑类淋巴系统与免疫调节机制

CSVD相关认知障碍的病理生理机制复杂,涉及多方面的病理变化。高血压、血压变异性增加和动脉粥样硬化等因素均可导致脑小血管的结构改变,包括血管壁增厚、硬化、弹性下降、脑部微血管的灌注功能受损,尤其是在脑白质区^[18],均可导致WMH和认知功能下降。相关影像学研究结果表明,WMH与认知功能下降密切相关,且其严重程度与脑白质的血流灌注减少有关^[19]。

1.脑类淋巴系统的作用

脑类淋巴系统在代谢废物清除和维持脑内稳态中发挥重要作用,是近年来CSVD研究的焦点^[20]。脑淋巴系统包括胶质淋巴系统和脑膜淋巴管,胶质淋巴系统通过星形胶质细胞足突上的水通道蛋白4(AQP4)介导脑脊液和组织液的交换流动,清除代谢废物,如乳酸、β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白等有毒物质。这一过程在衰老过程中可能出现功能下降,导致代谢废物的积累,加剧与年龄相关的神经退行性疾病,如阿尔茨海默病和帕金森病的进展。脑膜淋巴管则通过脑脊液的引流,连接中枢神经系统(CNS)与外周免疫系统,在免疫监视和废物清除中起重要作用。近年来研究表明,改善脑淋巴系统的功能,如增加AQP4表达可能有助于延缓神经退行性疾病的进程^[7,21]。

2.脑免疫系统的作用

近年来的研究结果发现,CNS边界的脑膜、脉络丛和血管周围间隙等是免疫细胞的栖息地^[22-23],这些免疫细胞在大脑免疫监视和防御中发挥着关键作用^[24]。脑膜中的淋巴管和胶质淋巴系统在废物清除、免疫调节中起着重要作用,颅骨骨髓和颈淋巴结与CNS相互连接,参与大脑的免疫调节。这些新发现挑战了大脑“免疫特权”的传统观念,认为大脑能够与周围免疫系统进行交流,以实现最佳的免疫监视和功能。

四

CSVD相关认知障碍的临床研究进展

近年来,关于CSVD相关认知障碍的临床研究取得了显著进展。流行病学研究表明,CSVD与血压异常、糖尿病等多种危险因素密切相关^[25],尤其是长期的血压变异性增加可加速CSVD的进展,并与认知障碍显著相关^[26]。影像学技术的进步为CSVD的早期诊断和评估提供了有效工具^[27],MRI和三维动脉自旋标记(3D-ASL)等技术可精确评估WMH、脑微出血等特征,从而预测认知功能损害的风险^[28]。

五

治疗策略

1.西医治疗策略

血压控制与预防和治疗CSVD息息相关。老年高血压患者的24小时平均收缩压、最高收缩压和清晨收缩压水平升高,以及异常的血压昼夜节律,均是导致CSVD发生的重要危险因素。因此,严格管理血压,特别是关注血压的昼夜节律变化,对预防CSVD具有重要意义。同时,降低血压变异性对减少脑小血管损伤也具有重要意义,尤其是在高血压和血压波动较大的患者中。降低血清同型半胱氨酸(Hcy)水平也是预防CSVD的重要策略^[29]。叶酸联合甲钴胺的治疗方案能够有效降低Hcy水平,从而改善患者的认知功能和神经功能,降低脑白质病变的风险。

抗炎治疗亦为CSVD临床治疗的重要一环。炎症反应是CSVD发病的重要机制之一,超敏C反应蛋白(hs-CRP)和血小板与淋巴细胞比值(PLR)等炎症指标升高与脑微出血的发生密切相关^[30]。通过抗炎治疗手段可减缓CSVD的进展,降低脑微出血的发生风险^[31]。此外,血脂调节也在CSVD干预中具有关键作用^[32]。高水平的甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)与脑微出血的发生率增加相关^[33],阿托伐他汀等他汀类药物不仅能够改善CSVD患者的认知功能和日常生活能力,还能够有效预防动脉粥样硬化,减少颈动脉斑块的形成,从而阻止WMH的加重^[34]。

2.中医药治疗

中医治疗CSVD强调辨证论治,依据患者的个体证型进行针对性治疗。CSVD患者的主要证型包括痰湿壅盛、阴虚阳亢等^[35]。中药在改善CSVD相关认知障碍方面显示出独特的优势。林金财等^[36]研究显示利用通心络胶囊对应治疗气虚血瘀络阻型患者不仅能有效改善患者脑血流灌注,还可降低炎症水平,促进认知功能恢复。此外,张现伟等^[37]开展临床研究发现六味地黄丸能有效改善CSVD伴非痴呆型血管性认知障碍患者的认知功能,优化血液流变学指标,并增强脑血流灌注水平,从而有助于全面提升患者的治疗效果。

3.中西医结合治疗

中西医结合治疗能够充分发挥两者优势,取得更为显著的疗效。例如,采用互联网式延续性中医护理干预结合西医治疗,对于伴有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAHS)的老年CSVD患者^[38],不仅可显著改善其认知功能,还能够提高生活质量,进一步提升临床治疗的有效性。此外,生活方式的干预在CSVD的治疗中也至关重要^[39]。在药物治疗的基础上,患者应结合健康的生活方式改善,如调节饮食结构、进行适当的体育锻炼、戒烟限酒,尤其要关注睡眠质量,积极治疗失眠等睡眠障碍。这些措施都有助于改善CSVD预后,并减缓疾病进展。

六

结论与展望

高血压是引起CSVD及相关认知障碍的关键危险因素,特别是在老年人群中,长期未良好控制血压会加剧CSVD的进展和认知功能的衰退。为了改善CSVD患者的临床症状和预后,严格控制血压、减少血压波动及采用多种药物联合治疗尤为重要。中西医结合治疗在改善脑血流、减轻炎症反应和优化认知功能方面展现了独特的优势。

未来研究的方向应聚焦于深入探索CSVD的病理生理机制,特别是脑类淋巴系统和脑免疫系统的作用,以及如何通过生物标志物进行早期诊断和干预。此外,开发新的中西医结合干预和治疗策略,制定个体化治疗方案,进一步验证其有效性和安全性,将为CSVD患者提供更有效的治疗手段。

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