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【引用本文】马云菊,唐晓文.血液病患者CAR-T治疗后晚期合并症的管理[J].临床内科杂志,2024,41(9):581-585.DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2024.09.001【作者单位】215006 江苏苏州,苏州大学附属第一医院血液内科 国家血液系统疾病临床医学研究中心 江苏省血液研究所 血液学协同创新中心【基金项目】国家自然科学基金资助项目(82070162、82341209);中华国际医学交流基金会资助项目(Z-2018-31-2102-4);白求恩·血液科研能力建设项目(BCF-IBW-XY-20220930-13);苏州市科技计划医疗卫生科技创新项目(SKY2022001);苏州市临床重点病种诊疗技术专项项目(LCZX202201);苏州大学附属第一医院博习临床研究项目(BXLC005)【关键词】嵌合抗原受体T细胞免疫疗法; 晚期合并症; 管理 嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法是血液系统恶性肿瘤的一种新型治疗策略,在多种恶性血液病患者中已取得显著疗效。然而,在CAR-T治疗后患者可能会出现一系列晚期合并症。尽管这些合并症较早期合并症发生率低,但也会影响患者的预后和生活质量甚至生存。因此晚期合并症不容忽视,需要严格的监测和全面的管理。本综述旨在总结CAR-T治疗后的晚期合并症及其管理方案。嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)免疫疗法在复发/难治急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)、淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)等恶性血液病患者中已获得了显著疗效,但是在CAR-T回输后的住院期间及后续随访过程中会出现多种不良事件,如细胞因子释放综合征(CRS)、免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)、巨噬细胞活化综合征(MAS)、肿瘤溶解综合征(TLS)及血液学毒性等。根据CAR-T治疗后不同阶段,CAR-T相关合并症可分为早期、中期和晚期合并症。早期合并症是指CAR-T回输后28天内发生的不良反应,是最危险的阶段,其中CRS和ICANS等危及生命的合并症发生率高,需要密切监测。中期(回输后28～100天)和晚期(回输后>100天)出现或仍持续存在的合并症,虽然发生率低于早期合并症,但仍会影响患者的预后和生活质量,不容忽视[1]。
目前罕有关于CAR-T治疗后晚期合并症的综述。因此,为帮助临床医生及时识别和干预治疗,本文总结了CAR-T治疗后晚期合并症的临床特征和表现、发病机制和处理原则,旨在早期识别高危患者,预防相关不良事件发生,完善CAR-T治疗后晚期合并症的全程化管理措施。
CAR-T治疗后晚期合并症包括B细胞缺乏/低丙种免疫球蛋白血症、长期血细胞减少、晚期感染、乙型肝炎病毒(HBV)再激活、二次肿瘤和迟发性神经毒性。其常见决定因素有患者年龄、肿瘤类型、既往的治疗方法、抗原靶点(如CD19)和CAR结构等[2]。
1.B细胞缺乏/低丙种免疫球蛋白血症
(1)发生机制:靶向CD19的CAR-T清除所有表达CD19的细胞,其中也包括正常B细胞,因此,接受CD19 CAR-T治疗的患者会出现长期B细胞发育不良、免疫球蛋白数量减少、免疫功能低下。一项前瞻性研究报道B细胞缺乏发生在CD19 CAR-T回输后中位时间7(1,33)天,在之后6、12和24个月持续存在B细胞缺乏的患者比例分别为75%、60%和60%[3]。长期随访数据表明,在CD19 CAR-T输注后数年,仍有25%～38%的患者发生持续性B细胞缺乏[4-7];有时尽管患者体内检测不到CAR-T,B细胞缺乏仍可持续数年。
免疫球蛋白缺乏是B细胞和浆细胞功能缺陷的结果。低丙种免疫球蛋白血症是指外周血中IgG<4g/L,是CD19 CAR-T、靶向B细胞成熟抗原(BCMA)CAR-T和CD19/BCMA CAR-T治疗后常见的晚期合并症,属于脱靶毒性。不同CAR-T产品的低丙种免疫球蛋白血症发生率各不相同。CD19 CAR-T治疗后发生低丙种免疫球蛋白血症比例为23%～81%,其中44%可持续超过18个月[8-10]。长期随访数据表明,接受CD19 CAR-T治疗的患者中有18%～74%可在回输后持续数年仍存在IgG缺乏[11]。然而患者接受BCMA CAR-T治疗后的体液免疫功能受损更严重,因为CD19阴性、BCMA阳性的长寿浆细胞可能被耗尽,导致长期低丙种免疫球蛋白血症的发生率更高。BCMA CAR-T回输后60～90天内69%的患者发生低丙种免疫球蛋白血症,42%～47%的患者持续1年以上[12-13]。年龄对低丙种免疫球蛋白血症发生率也有显著影响,由于免疫球蛋白亚类发育和浆细胞成熟较晚,儿童患者的发病率高于成人或青少年。与侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者相比,B-ALL患者的低丙种免疫球蛋白血症发生率更高。此外,部分患者在回输CAR-T前已经存在低丙种免疫球蛋白血症,可能继发于其他基础疾病、全身性炎症、CRS等合并症、CAR-T前清淋预处理治疗和既往其他治疗方法。
(2)临床管理:长期低丙种免疫球蛋白血症会增加感染风险,但大部分患者并未出现严重感染或危及生命。①B细胞及免疫球蛋白的监测:对于B细胞恶性肿瘤,建议在CAR-T治疗前和治疗后的前3个月每月测定B细胞数量和血清免疫球蛋白水平(IgG、IgA和IgM),后续一年内可每3个月监测1次B细胞和血清免疫球蛋白,根据患者情况酌情增减监测次数。IgG、IgA和IgM这3种免疫球蛋白水平是CAR-T治疗后需要长期观察的指标。对于B细胞、IgG、IgM和IgA迅速恢复正常的患者,需要警惕复发。②静脉注射丙种球蛋白G(IVIG)替代治疗:a.预防性治疗:目前缺乏支持CAR-T治疗后预防性IVIG替代治疗的随机临床试验证据。对于有反复感染病史和持续性低丙种免疫球蛋白血症的患者,可在清除淋巴细胞预处理开始前数周内和CAR-T输注后预防性给予IVIG治疗。b.CD19 CAR-T治疗:由于成人体内存在一些CD19阴性的浆细胞可产生免疫球蛋白,因而在IgG<4g/L或发生严重感染(特别是累及肺部),应进行IVIG替代治疗,目标为IgG>4g/L。对于IgG水平为4～6g/L的患者,出现反复或严重细菌感染时,可考虑补充IVIG。当患者体内IgG>6g/L仍出现反复或严重感染时,应接受IgG亚类分析,如果特异性IgG亚类水平、免疫滴度较低或无保护作用,可进行IVIG替代治疗[8]。但是儿童接受CD19 CAR-T治疗后IgG<4g/L应常规补充IVIG,避免严重感染。c.BCMA CAR-T治疗:BCMA治疗时几乎所有有效的患者均会发生低免疫球蛋白血症,IgG<4g/L或为4～6g/L且并发活动性感染者,应用IVIG替代治疗;IgG>6g/L且并发活动性感染者,应评估IgG亚类水平。
2.长期血细胞减少
(1)发生机制:在ZUMA-1试验中[7],17%(18/108)的患者在CAR-T输注3个月后出现持续3级及以上的血细胞减少,11%出现中性粒细胞减少、7%出现血小板减少、3%出现贫血。然而,在中位随访时间27个月时,仅2例患者存在3级血细胞减少(1例贫血、1例血小板减少)。在B细胞淋巴瘤患者中,CAR-T输注后>3个月出现3～4级血细胞减少的发生率约为15%[7,14]。在一项长期随访研究中,16%的患者在CD19 CAR-T回输后出现长期血细胞减少,其中2例患者持续经历了15和22个月的输血支持和造血生长因子治疗[11]。MM患者BCMA CAR-T回输后100天可观察到持续3级及以上中性粒细胞减少(20%)和血小板减少(47%)[15-16]。长期血细胞减少与较高级别CRS、前期多线治疗、1年内接受异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)、基线血细胞减少等有关[17]。
(2)临床管理:①长期血细胞减少的管理需要支持治疗,如输血(红细胞和血小板)、造血生长因子治疗(促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素和促血小板生成素受体激动剂);重度中性粒细胞缺乏或合并感染的患者予抗生素治疗。②排除引起血细胞减少的其他原因,如营养缺乏、病毒感染和其他继发的血液系统疾病。③临床医生可应用CAR-HEMATOTOX模型预测接受CAR-T治疗MM或淋巴瘤患者的长期血液毒性[18-20],针对CAR-HEMATOTOX评分较高的患者应进行早期生长因子支持及预防性抗感染治疗。
3.晚期感染
(1)发生机制:CAR-T治疗后出现的低丙种免疫球蛋白血症和长期血细胞减少均可导致患者发生晚期感染的风险增加,病原体主要是病毒,还有细菌、真菌等。一项发表在Nature Medicine上,纳入6种CAR-T产品、46项临床试验和真实世界研究的7604例患者的Meta分析结果指出,感染是CAR-T治疗后非复发死亡(NRM)的最常见原因[21]。一项ZUMA-1临床试验报告8例(8%)难治性大B细胞淋巴瘤患者在CD19 CAR-T回输后7～19个月出现3级及以上的感染,最常见的感染部位是呼吸道[22]。另一项关于CD19 CAR-T治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)的研究报道显示,在回输后21个月,1例患者出现感染相关死亡[23]。Fred Hutchinson肿瘤研究中心的一项研究系统地评估了CD19 CAR-T治疗NHL和CLL的晚期感染情况,61%患者至少经历1次感染,共发生153次感染事件,平均每例患者每年感染频率为2.08次[11]。BCMA CAR-T治疗MM的晚期感染发生率为30.3%～85.4%[24],治疗后13个月感染率为68.8%、1年后感染率为34.0%[25]。CAR-T治疗后出现晚期感染的危险因素包括既往多线治疗、既往感染病史、长期中性粒细胞、淋巴细胞减少和长期低丙种免疫球蛋白血症等。
(2)临床管理:①CAR-T治疗后晚期感染管理的关键是预防和早期监测,建议根据中性粒细胞绝对计数,特别是中性粒细胞减少持续超过7天时,考虑抗生素、抗病毒、抗真菌预防。建议患者应用阿昔洛韦预防单纯疱疹病毒/水痘带状疱疹病毒、复方新诺明预防卡氏肺孢子虫肺炎,发热情况下结合病原学结果调整抗生素。②对于低丙种免疫球蛋白血症患者使用IVIG替代治疗,对中性粒细胞减少患者使用粒细胞集落刺激因子促进粒系造血,降低感染风险。对于持续重度粒缺合并严重感染的患者,可考虑应用中性粒细胞输注治疗。
4.HBV再激活
(1)发生机制:HBV再激活是指治疗后慢性HBV感染者或乙型肝炎康复者的HBV-DNA拷贝数较基线升高≥100倍,或基线HBV-DNA阴性转为阳性,或乙型肝炎表面抗原(HBsAg)由阴性转为阳性。我国有HBV感染史的血液肿瘤患者人数众多,针对这群患者开展CAR-T治疗需要考虑HBV再激活的风险。已有多项研究报道显示,长期B细胞功能缺乏使HBV感染或携带HBV的患者在接受靶向CD19、CD22或BCMA CAR-T治疗后可诱发HBV再激活[26-29],少数病例甚至引起暴发性肝炎、肝衰竭[30],甚至死亡。接受CAR-T治疗的HBV慢性感染患者应用恩替卡韦预防性抗HBV治疗,会降低HBV再激活风险,但仍有5.3%～20.0%的患者发生HBV再激活,其中多表现为无临床症状的HBV-DNA拷贝数升高,发展为肝炎的风险约5.3%[31]。过早停用抗HBV药物会激活HBV,进展为暴发性肝炎甚至肝衰竭[32]。及时发现并重启治疗,仍能有效控制病毒再激活[33]。
(2)临床管理:①筛查:在拟行CAR-T治疗的患者中,筛选出HBV再激活的高危患者(HBV慢性感染者和乙型肝炎康复者)[34]。②定期监测:有必要在CAR-T治疗后密切监测这些患者的肝功能、乙肝两对半和HBV拷贝数定量,及时调整抗HBV治疗,防止重症肝炎的发生。即使在停用抗HBV药物后,应监测HBV-DNA至少6个月。③预防治疗:对于高危患者,可预防性使用抗HBV药物,在B细胞恢复后仍需维持治疗至少12个月。对于HBV-DNA阴性的乙型肝炎康复者,如不行预防性治疗,需密切监测HBV-DNA和肝功能,以便早期发现,抢先行抗病毒治疗。④抗HBV治疗:发生HBV再激活时,应及时给予或调整抗病毒治疗,将患者病情控制在HBV-DNA拷贝数上升的无症状期,避免进展为肝炎。已行预防性抗HBV治疗的患者出现HBV再激活时,可行HBV耐药突变检测,请感染科会诊指导抗HBV治疗。具体抗病毒治疗的疗程、随访监测和停药原则参考慢性乙型肝炎防治指南[35]。
5.二次肿瘤
CAR-T治疗后继发恶性肿瘤相对少见。David B团队近期在新英格兰医学杂志上发表一篇回顾性研究,分析了2016～2024年间在斯坦福大学接受CAR-T治疗的724例患者,结果发现有25例出现二次肿瘤,其中14例为继发性血液系统肿瘤(包括13例为骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病、1例为T细胞淋巴瘤),其余11例为实体瘤;该研究中继发性血液系统肿瘤的3年累积发生率为6.5%[36]。其他文献中的二次肿瘤发生率均较低,分别为1.5%[37]、3.6%[38]、3.8%[39]和4.3%[40]。FDA报告2年内收到22例患者在CAR-T治疗后发生T细胞恶性肿瘤,其中3例的恶性克隆中检测到CAR转基因[41]。CAR-T治疗后继发T细胞恶性肿瘤极为罕见,其发病机制尚未完全了解。CAR-T治疗后二次肿瘤可能与遗传易感性和化疗相关,但CAR-T本身或其免疫抑制微环境是否在恶性克隆转化中起作用尚不清楚[42]。在大多数患者中,CAR-T治疗的潜在获益超过继发恶性肿瘤的风险。
6.迟发性神经毒性
在BCMA CAR-T治疗后,12%患者发生非典型迟发性神经综合征[43],6%的患者发生运动障碍,1例患者发生致死性帕金森症[16]。在一项CD19 CAR-T治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中[11],9例(10%)和8例(9%)患者在第90天后出现神经和精神事件,包括3例脑血管意外(6～35个月发病)、1例短暂性脑缺血发作(4个月时)、1例阿尔茨海默病性痴呆(14个月时)和1例周围神经病变(17个月时)。精神事件指新诊断的或已有情绪障碍的加重,发病于回输后1.5～33.0个月。迟发性神经毒性发生于ICANS消退后,包括精神状态改变、注意力损害、面瘫、震颤、共济失调、感觉缺失及周围神经病变,其发作为隐匿性,以小书写症为早期表现。迟发性神经毒性通常对卡比多巴和(或)左旋多巴、糖皮质激素或其他免疫抑制治疗无反应,可咨询神经内科制定治疗方案。迟发性神经毒性可能与患者的神经元表达BCMA有关,但这些神经毒性是否为脱靶毒性尚不明确。患者在接受CAR-T治疗后,需定期监测神经毒性至输注后1年。
CAR-T治疗血液系统恶性肿瘤已取得显著疗效,但治疗相关不良反应越来越受到关注。目前,临床医生对CRS和ICANS等早期合并症的管理较为成熟,但是对CAR-T治疗后晚期合并症的认识和理解相对有限。早诊断、早预防是管理晚期合并症的重要手段。我们通过早期识别、科学管理和多学科合作,为患者制定最佳的治疗方案,有效治疗晚期合并症,提高患者的长期预后和生活质量。未来的研究应继续探讨合并症的机制,并开发更为精准、有效的管理策略。
参考文献 (请在框内滑动浏览)
[1]Li Y,Mei H.Whole-process management of complications during CAR-T therapy[J].HOD,2022,1(1):32-43.[2]Chakraborty R,Hill BT,Majeed A,et al.Late Effects after Chimeric Antigen Receptor T cell Therapy for Lymphoid Malignancies[J].Transplant Cell Ther,2021,27(3):222-229.[3]Deyà-Martínez A,Alonso-Saladrigues A,García AP,et al.Kinetics of humoral deficiency in CART19-treated children and young adults with acute lymphoblastic leukaemia[J].Bone Marrow Transplant,2021,56(2):376-386.[4]Cappell KM,Sherry RM,Yang JC,et al.Long-Term Follow-Up of Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy[J].J Clin Oncol,2020,38(32):3805-3815.[5]Locke FL,Miklos DB,Jacobson CA,et al.Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma[J].N Engl J Med,2022,386(7):640-654.[6]Chong EA,Ruella M,Schuster SJ,et al.Five-Year Outcomes for Refractory B-Cell Lymphomas with CAR T-Cell Therapy[J].N Engl J Med,2021,384(7):673-674.[7]Locke FL,Ghobadi A,Jacobson CA,et al.Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma(ZUMA-1):a single-arm,multicentre,phase 1-2 trial[J].Lancet Oncol,2019,20(1):31-42.[8]Hill JA,Giralt S,Torgerson TR,et al.CAR-T—and a side order of IgG,to go?—Immunoglobulin replacement in patients receiving CAR-T cell therapy[J].Blood Rev,2019,38:100596.[9]Jain T,Bar M,Kansagra AJ,et al.Use of Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Clinical Practice for Relapsed/Refractory Aggressive B Cell Non-Hodgkin Lymphoma:An Expert Panel Opinion from the American Society for Transplantation and Cellular Therapy[J].Biol Blood Marrow Transplant,2019,25(12):2305-2321.[10]Baird JH,Epstein DJ,Tamaresis JS,et al.Immune reconstitution and infectious complications following axicabtagene ciloleucel therapy for large B-cell lymphoma[J].Blood Adv,2021,5(1):143-155.[11]Cordeiro A,Bezerra ED,Hirayama AV,et al.Late Events after Treatment with CD19-Targeted Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells[J].Biol Blood Marrow Transplant,2020,26(1):26-33.[12]Wang Y,Li C,Xia J,et al.Humoral immune reconstitution after anti-BCMA CAR T-cell therapy in relapsed/refractory multiple myeloma[J].Blood Adv,2021,5(23):5290-5299.[13]Kambhampati S,Sheng Y,Huang CY,et al.Infectious complications in patients with relapsed refractory multiple myeloma after BCMA CAR T-cell therapy[J].Blood Adv,2022,6(7):2045-2054.[14]Logue JM,Zucchetti E,Bachmeier CA,et al.Immune reconstitution and associated infections following axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory large B-cell lymphoma[J].Haematologica,2021,106(4):978-986.[15]Munshi NC,Anderson LD Jr,Shah N,et al.Idecabtagene Vicleucel in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma[J].N Engl J Med,2021,384(8):705-716.[16]Martin T,Usmani SZ,Berdeja JG,et al.Ciltacabtagene Autoleucel,an Anti-B-cell Maturation Antigen Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy,for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma:CARTITUDE-1 2-Year Follow-Up[J].J Clin Oncol,2023,41(6):1265-1274.[17]Fried S,Avigdor A,Bielorai B,et al.Early and late hematologic toxicity following CD19 CAR-T cells[J].Bone Marrow Transplant,2019,54(10):1643-1650.[18]Rejeski K,Perez A,Sesques P,et al.CAR-HEMATOTOX:a model for CAR T-cell-related hematologic toxicity in relapsed/refractory large B-cell lymphoma[J].Blood,2021,138(24):2499-2513.[19]Rejeski K,Perez A,Iacoboni G,et al.The CAR-HEMATOTOX risk-stratifies patients for severe infections and disease progression after CD19 CAR-T in R/R LBCL[J].J Immunother Cancer,2022,10(5):e004475.[20]Rejeski K,Hansen DK,Bansal R,et al.The CAR-HEMATOTOX score as a prognostic model of toxicity and response in patients receiving BCMA-directed CAR-T for relapsed/refractory multiple myeloma[J].J Hematol Oncol,2023,16(1):88.[21]Cordas Dos Santos DM,Tix T,Shouval R,et al.A systematic review and meta-analysis of nonrelapse mortality after CAR T cell therapy[J].Nat Med,2024.[Epub ahead of print][22]Neelapu SS,Locke FL,Bartlett NL,et al.Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma[J].N Engl J Med,2017,377(26):2531-2544.[23]Porter DL,Hwang WT,Frey NV,et al.Chimeric antigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia[J].Sci Transl Med,2015,7(303):303ra139.[24]An J,Zhao J,Zou P,et al.Infections associated with CAR-T cell therapy in patients with relapsed refractory multiple myeloma:Risks and prevention strategies[J].Cancer Med,2024,13(12):e7372.[25]Stewart AG,Henden AS.Infectious complications of CAR T-cell therapy:a clinical update[J].Ther Adv Infect Dis,2021,8:20499361211036773.[26]Yang C,Xie M,Zhang K,et al.Risk of HBV reactivation post CD19-CAR-T cell therapy in DLBCL patients with concomitant chronic HBV infection[J].Leukemia,2020,34(11):3055-3059.[27]Wang Y,Liu Y,Tan X,et al.Safety and efficacy of chimeric antigen receptor(CAR)-T-cell therapy in persons with advanced B-cell cancers and hepatitis B virus-infection[J].Leukemia,2020,34(10):2704-2707.[28]Han L,Zhou J,Zhou K,et al.Safety and efficacy of CAR-T cell targeting BCMA in patients with multiple myeloma coinfected with chronic hepatitis B virus[J].J Immunother Cancer,2020,8(2):e000927.[29]Li P,Zhou L,Ye S,et al.Risk of HBV Reactivation in Patients With Resolved HBV Infection Receiving Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy Without Antiviral Prophylaxis[J].Front Immunol,2021,12:638678.[30]Chinese Society of Lymphoma,C.A.-c.A.& Chinese Society of Hematology,C.M.A.[The consensus on the prophylaxis and treatment of HBV reactivation in B or plasma cell-directed CAR-T cell therapy(2021)][J].Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi,2021,42(6):441-446.[31]Cao W,Wei J,Wang N,et al.Entecavir prophylaxis for hepatitis B virus reactivation in patients with CAR T-cell therapy[J].Blood,2020,136(4):516-519.[32]Wei J,Zhu X,Mao X,et al.Severe early hepatitis B reactivation in a patient receiving anti-CD19 and anti-CD22 CAR T cells for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma[J].J Immunother Cancer,2019,7(1):315.[33]Strati P,Nastoupil LJ,Fayad LE,et al.Safety of CAR T-cell therapy in patients with B-cell lymphoma and chronic hepatitis B or C virus infection[J].Blood,2019,133(26):2800-2802.[34]Hwang JP,Feld JJ,Hammond SP,et al.Hepatitis B Virus Screening and Management for Patients With Cancer Prior to Therapy:ASCO Provisional Clinical Opinion Update[J].J Clin Oncol,2020,38(31):3698-3715.[35]Chinese Society of Infectious Diseases CMA.Chinese Society of Hepatology CMA.[The guidelines of prevention and treatment for chronic hepatitis B (2019 version)] [J].Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi,2019,27(12):938-961.[36]Hamilton MP,Sugio T,Noordenbos T,et al.Risk of Second Tumors and T-Cell Lymphoma after CAR T-Cell Therapy[J].N Engl J Med,2024,390(22):2047-2060.[37]Hsieh EM,Myers RM,Yates B,et al.Low rate of subsequent malignant neoplasms after CD19 CAR T-cell therapy[J].Blood Adv,2022,6(17):5222-5226.[38]Ghilardi G,Fraietta JA,Gerson JN,et al.T cell lymphoma and secondary primary malignancy risk after commercial CAR T cell therapy[J].Nat Med,2024,30(4):984-989.[39]Steffin DHM,Muhsen IN,Hill LC,et al.Long-term follow-up for the development of subsequent malignancies in patients treated with genetically modified IECs[J].Blood,2022,140(1):16-24.[40]Elsallab M,Ellithi M,Lunning MA,et al.Second primary malignancies after commercial CAR T-cell therapy:analysis of the FDA Adverse Events Reporting System[J].Blood,2024,143(20):2099-2105.[41]Shen J,Hu R,Lin A,et al.Characterization of second primary malignancies post CAR T-cell therapy:real-world insights from the two global pharmacovigilance databases of FAERS and VigiBase[J].EClinicalMedicine,2024,73:102684.[42]Barone A,Chiappella A,Casadei B,et al.Secondary primary malignancies after CD-19 directed CAR-T-cell therapy in lymphomas:A report from the Italian CART-SIE study[J].Br J Haematol,2024.[Epub ahead of print][43]Berdeja JG,Madduri D,Usmani SZ,et al.Ciltacabtagene autoleucel,a B-cell maturation antigen-directed chimeric antigen receptor T-cell therapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma(CARTITUDE-1):a phase 1b/2 open-label study[J].Lancet,398(10297):314-324.本文版权为《临床内科杂志》所有,转载请注明作者和来源。
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