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【引用本文】戴婧,莫晓冬.单倍体造血干细胞移植后患者生活质量和晚期合并症评估[J].临床内科杂志,2024,41(9):597-600.DOI:10.3969/j.issn.1001-9057.2024.09.005【作者单位】518100 深圳,北京大学深圳医院血液科(戴婧);北京大学人民医院血液科(莫晓冬)【基金项目】国家自然科学基金资助项目(82170206、82170208)【关键词】单倍体造血干细胞移植; 健康相关生活质量; 移植后晚期合并症 单倍体造血干细胞移植(haplo-HSCT)已成为治疗血液系统恶性肿瘤和某些遗传性疾病的有效方法。随着技术的发展,患者生存率提高,健康相关(HR)生活质量(QoL)和晚期合并症成为评估治疗效果的重要指标。HRQoL涵盖身体、情绪、社会功能等多个维度,受移植后合并症、社会心理状态、经济负担等因素影响。晚期合并症如慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、感染、器官功能障碍等与患者健康和QoL密切相关。与同胞或无关供者全相合造血干细胞移植(HSCT)相比,haplo-HSCT在干燥性角结膜炎、牙周炎、关节强直、肌肉疼痛和肾脏疾病等合并症方面发生率更低,但在感染性疾病、心血管事件、移植物功能不良及二次肿瘤方面,有报道显示其高于接受全相合HSCT患者。随着对这些挑战的深入了解和治疗方法的改进,未来haplo-HSCT患者的长期生存和QoL有望进一步提高,更多的血液病患者远期QoL得到改善。
单倍体造血干细胞移植(haplo-HSCT)是血液系统恶性肿瘤、造血功能异常性疾病和某些遗传性疾病的重要治疗手段。随着移植技术的进步和成功率的提高,患者生存期显著延长,健康相关(HR)生活质量(QoL)逐渐成为衡量治疗效果的重要指标之一。HRQoL包含了多维参数,包括身体、情绪、社会表现和患者感知的幸福感,受到移植后相关合并症、社会心理状态、经济负担等多重因素影响;而晚期合并症是影响患者健康及QoL的重要因素。然而,目前尚缺乏针对haplo-HSCT后HRQoL、晚期合并症的综述。本文旨在探讨这些方面的内容,以期为临床提供改善haplo-HSCT患者QoL的参考依据,促进患者全面康复。1.HRQoL的定义
按照WHO的定义,HRQoL是不同文化和价值体系中的个体对与其目标、期望、标准及所关心事情有关生存状况的体验。而按照Cella[1]的定义,HRQoL反映的是健康状况或治疗对患者目前或预期的生理、情感及社交健全情况的影响程度。其为一个多维度的概念,涵盖了生理、认知、情感和社会功能(SF)等方面;作为一种主观评价工具,应由受测者本人进行评估。2.Haplo-HSCT后QoL评估的常用方法
在已报道的haplo-HSCT后QoL相关临床研究中,常用量表包括:第4版癌症治疗功能评估-骨髓移植(FACT-BMT)量表、简明健康状况调查问卷(SF-36)量表、欧洲质量生命协会5维(EQ-5D)量表、职业功能量表、全球QoL量表等工具。第4版FACT-BMT量表是一个包含37个项目的量表,包括一个通用版(FACT-G)量表,用于评估接受恶性肿瘤治疗患者的HRQoL及一个特定模块BMT问题,用于解决特定于BMT的疾病和治疗相关问题。FACT-G量表由4个在恶性肿瘤患者中开发和规范的分量表组成,包括身体健康、社会/家庭健康、情绪健康和功能健康。每个分量表均进行了积极的评分,分数越高表示功能越好。SF-36量表是对HRQoL36项的一般评估,有8个分量表,包括生理功能(PF)、生理职能(RP)、躯体疼痛(BP)、总体健康(GH)、活力(VT)、SF、情感职能(RE)和精神健康(MH)。躯体健康总评(PCS)和精神健康总评(MCS)分数分别由对应的4个维度分数来平均,分值的高低直接反映健康状况的好坏,分值越高表明这个方面的功能状况越好、生命质量越高。EQ-5D量表是一种用于计算患者报告效用以进行成本效用分析的度量,包含5项调查,每个项目有3个响应级别,用于测量活动能力、自我保健、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁,最高得分为1表示最佳运行状况。职业功能量表使用6个项目来评估当前的工作状态、工作类型、有偿和无偿工作的小时数、学校、工作的重要性和工作目标的变化。全球QoL量表由4个标准问题组成,评估患者自我评估的Karnofsky体能状态、健康状况和QoL,总体QoL的评分范围为0～100分,其中100分代表最佳QoL。3.Haplo-HSCT后HRQoL的研究现状
对于合并症指数和造血干细胞移植(HSCT)前体能评分一致的患者,供体来源对HRQoL的影响在各个研究中具有不一致性,但大多数研究表明减低强度预处理(RIC)的患者QoL受移植物供者影响。如在Hong等[2]的研究中,对于RIC移植,接受全相合非血缘供者(MUD)、亲缘相合供者(MRD)移植患者的HRQoL优于接受haplo-HSCT的患者;但对于清髓性预处理(MAC)移植,接受haplo-HSCT移植的患者HRQoL与接受MUD和MRD移植的患者相似。该研究还发现一些影响haplo-HSCT患者HRQoL的原因,如患者中位住院时间较长、中性粒细胞植入较晚、血小板恢复时间较长等,且MAC haplo-HSCT 移植者的巨细胞病毒(CMV)感染率更高。血液和骨髓移植临床试验网络研究1101(BMT-CTN 1101)比较了接受双份脐带血移植(dUCBT)和haplo-HSCT的两组血液系统肿瘤患者纵向QoL测量值(均接受RIC),结果提示haplo-HSCT受者和dUCBT受者的QoL相似,即供者类型不影响移植后的QoL,移植前QoL量表评分及移植物抗宿主病(GVHD)和复发是移植后QoL的影响因素[3]。Mo等[4]通过SF-36量表评估移植后患者HRQoL,发现接受haplo-HSCT的患者HRQoL与接受MRD-HSCT的患者总分相当,但在PF、GH、BP、VT和RE方面得分均高于接受MRD-HSCT的患者。Zhang等[5]发现与接受同胞全相合HSCT(MSD-HSCT)患者相比,接受haplo-HSCT的长期(>1年)存活者在描述躯体和精神健康子量表中表现出更高QoL。特别是在使用FACT-BMT量表时,物理表现的差异更为显著;而在使用SF-36量表时,精神健康的差异更为显著[5]。(1)预处理方案:一项来自克利夫兰医学中心的回顾性队列研究通过比较MAC和RIC方案中haplo-HSCT和MUD-HSCT、MRD-HSCT三组队列之间的HRQoL差异,得出在MAC方案中,接受不同供体的患者在移植后6个月评估FACT-BMT量表总分及各子项分数之间并无显著差异;而在RIC方案的患者中,接受haplo-HSCT比MUD-HSCT显示出更好的情感状况(EWB)和功能状况(FWB),其他HRQoL指标(包括平均总分)没有差异[2]。(2)移植后时间:无论移植物类型如何,移植后QoL均受移植后时间影响。一项在克利夫兰医学中心的队列研究显示,在HSCT后6个月时,FACT-BMT量表总分的改善幅度最低。同样一项中国医学科学院北京协和医学院血液学研究所报道的数据显示,haplo-HSCT患者HRQoL有纵向恢复趋势,SF-36量表的RP、SF、PF分数与时间呈显著线性正相关,然而MH的评分随着时间的推移无明显改善;同时使用FACT-BMT量表评估时也得出SF-36量表一致的结论[5]。因此可看出haplo-HSCT患者移植后随着时间推移,身体功能的改善提高了患者HRQoL。(3)CMV再激活:CMV再激活与QoL相关,使用SF-36量表进行QoL评估时,合并CMV激活的haplo-HSCT受者在纵向研究中QoL恢复较差,包括PF、RE、SF和VT,进一步证实CMV感染对QoL的不利影响[5]。(4)GVHD:慢性GVHD(cGVHD)是haplo-HSCT后常见合并症,也是长期存活患者HRQoL最重要的不良影响因素。许多研究已经表明,cGVHD是移植后不良事件以及整体健康不佳的最重要的预测因子,常常是导致PF、MH、SF等HRQoL各维度得分明显下降的唯一因素。Joseph等[6]的研究中,对多个前瞻性cGVHD研究队列进行了分析,发现cGVHD严重程度与QoL独立相关,并根据年龄进行调整。SF-36量表的分数在PCS和RE分量表方面平均低1分以上(10分),而其他分量表的评分则显著降低(幅度为4～10分)。中度和重度cGVHD患者的PCS评分与系统性硬化症、系统性红斑狼疮和多发性硬化症的评分相当,与糖尿病、高血压和慢性肺病等常见慢性病相比,其差值更大。中度至重度cGVHD与QoL多个方面的损害相关,SF-36量表和FACT-BMT量表评分下降可作为cGVHD的预测及监测因素[6]。Li等[7]报道,在接受外周血HSCT的血液肿瘤患者中,haplo-HSCT组和MSD-HSCT组相比较,2～4级急性GVHD(aGVHD)和轻型cGVHD累积发生率(CI)更高,3～4级aGVHD及广泛性cGVHD的3年CI更低。与全相合无关供者(URD)相比,接受haplo-HSCT的总生存期(OS)不劣于URD-HSCT,各形式GVHD的非复发死亡(NRM)和发病率均低于URD-HSCT[8]。移植后6个月FACT-BMT量表评分能较敏感地预测aGVHD或cGVHD的发生,但其他量表如SF-12量表对aGVHD或cGVHD的预测价值则较低[9]。BMT-CTN 1101研究中haplo-HSCT患者复发和Ⅲ～Ⅳ级aGVHD与FACT-BMT量表和SF-36量表平均PCS显著下降相关,cGVHD与EQ-5D量表平均效用评分下降相关[3]。北京大学人民医院在haplo-HSCT患者HRQoL相关研究中提出广泛的cGVHD是影响HRQoL的不利因素,预处理方案中加入抗胸腺细胞球蛋白(ATG)可有效降低cGVHD及广泛cGVHD的发生率,从而使haplo-HSCT患者的HRQoL与MSD-HSCT供者相当[4]。随着haplo-HSCT技术的日渐成熟,患者的长期生存率已经显著提高[10]。Huang等[11]的报道中,高危成人急性髓系白血病(AML)且接受haplo-HSCT的患者,2年无白血病生存率达42%,2年复发率仅39%,移植后2年内的3～4级GVHD发生率约12%。在急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中同样观察到haplo-HSCT能改善高危患者的预后,且降低广泛cGVHD发生率及移植前合并症。但随着越来越多接受haplo-HSCT患者的生存期延长,许多长期合并症和慢性病变得越来越普遍。这些晚期效应一般指移植后存活半年以上患者出现的各种器官的慢性合并症。Mo等[12]回顾分析了316例接受异基因HSCT(allo-HSCT)的患者,发现接受haplo-HSCT的患者与接受MSD-HSCT的患者晚期效应的累积发生率无明显差异,且干燥性角结膜炎、牙周炎、关节强直、肌肉疼痛和肾病综合征的累积发生率更低。Chang等[13]报道移植前预处理方案中ATG使用剂量与晚期效应发生率相关,使用10mg/kg ATG组患者比6mg/kg ATG组1～5级晚期效应的累积发生率更高,但两组间严重(3～5级)晚期效应的发生率大致相当。1.眼部及其附属器的合并症
移植后眼部合并症主要包括HSCT后的眼部合并症,如白内障、角膜溃疡、角膜穿孔、泪道阻塞、疱疹性角膜炎和CMV视网膜炎。Jeon等[14]研究发现,haplo-HSCT移植后CMV视网膜炎发生率为11.2%,而全相合HSCT的CMV视网膜炎发生率为2.8%。Hiwarkar等[15]也报道了人类白细胞抗原(HLA)不相合移植是allo-HSCT后CMV视网膜炎的独立危险因素。因此,在haplo-HSCT后患者中早期筛查移植后CMV视网膜炎非常必要。2.呼吸系统合并症的评估
包括感染性和非感染性因素引起的肺部疾病。非感染性肺部疾病晚期合并症主要为闭塞性细支气管炎综合征、阻塞性肺疾病。Weng等[16]报道haplo-HSCT的闭塞性细支气管炎综合征(BOS)5年累积发生率低于全相合HSCT(4.1%比10.0%),使用了ATG的亚组BOS的5年累积发生率低于非ATG组(4.6%比11.2%)。3.心血管晚期效应的评估
移植后主要的心脑血管晚期效应包括动脉事件(冠状动脉粥样硬化性心脏病、周围血管疾病)和心力衰竭。移植后高剂量环磷酰胺(PT-Cy)作为haplo-HSCT后GVHD预防是心脏晚期合并症的危险因素之一[17]。MSD-HSCT和haplo-HSCT患者移植后冠心病、脑血管疾病及周围血管疾病的5年累积发生率分别为0%和0.7%、1.3%和2.0%、0.7%和0.7%。4.移植后感染性疾病
接受haplo-HSCT的急性白血病患者CMV血症的发生率较全相合HSCT明显增加,也是值得关注的晚期合并症之一。Cheng等[18]报道了在haplo-HSCT患者中CMV-DNA血症的2年累积发生率较MSD-HSCT、URD-HSCT患者明显升高,CMV-DNA血症在haplo-HSCT患者中发生的中位时间约为29天。细菌感染在haplo-HSCT的患者中发生率也较高。Michael等[19]通过分析104例haplo-HSCT患者的感染情况,发现89%的患者至少发生过1次感染,首次感染的中位时间为22天,以细菌感染为主,主要是肠道微生物感染,76%患者发生了CMV血症,15%患者发生了CMV病,19%患者发生了BK多瘤病毒性膀胱炎,且有12%患者主要死因为感染性疾病。Annalisa等[20]报道haplo-HSCT患者人类疱疹病毒6型(HHV6)的100天累积再激活发生率为54%,且HHV6激活与血小板恢复不良、Ⅱ～Ⅳ级aGVHD的风险情况相关。5.继发性移植物功能不良(sPGF)
sPGF与haplo-HSCT后不良结局相关。原发性移植物功能不良常发生在HSCT后早期,sPGF常发生于HSCT后期。Lv等[21]报道sPGF发病的中位时间为移植后62天,与供体移植物来源相关,haplo-HSCT中sPGF累积发生率明显高于MSD-HSCT、URD-HSCT,分别为10.1%、3.4%、3.4%,是sPGF的独立危险因素。6.神经系统并发症(NC)
NC发生于8.9%～65.0%的患者,死亡率为4.7%～50.0%,是移植相关合并症和死亡率的重要原因之一[22]。Reng等[22]报告haplo-HSCT后的免疫介导神经病(IMN)发病率约1.04%,cGVHD和CMV血症是haplo-HSCT后IMN的独立危险因素,且严重影响患者预后。在Deng等[23]的研究中,haplo-HSCT后特发性炎症性脱髓鞘疾病(IIDD)发生率为4.1%,略高于该中心之前全相合allo-HSCT 1.96%～3.60%的IIDD发生率,其中Ⅱ～Ⅳ级aGVHD和cGVHD是haplo-HSCT后中枢神经系统(CNS)IIDD的两个独立危险因素。建议对有症状的患者完善头颅MRI监测,必要时行脑脊液穿刺检查。7.二次肿瘤
haplo-HSCT后二次肿瘤发生率增高,主要分为血液系统肿瘤和实体瘤。继发的血液系统肿瘤主要表现为治疗相关AML(t-AML)/治疗相关骨髓增生异常综合征(t-MDS)和移植后淋巴增殖性疾病(PTLD),口腔肿瘤、食道肿瘤、肺肿瘤、乳腺肿瘤、软组织肿瘤和脑肿瘤是主要的实体瘤类型。t-AML/t-MDS主要与烷化剂/放疗和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂相关,其他还包括高龄、HSCT前放疗、使用依托泊苷动员的外周血干细胞作为移植物、包含全身照射(TBI)的预处理方案及移植物中CD34+T细胞数较低及多次移植等。PTLD绝大部分在移植后半年内发生。在haplo-HSCT中有较高的发病率,病因主要与使用ATG、haplo-HSCT、T细胞耗竭或抗CD3单抗、TBI以及免疫重建不良相关。绝大部分的PTLD与EBV感染相关。其他所有移植后患者都需要避免皮肤的紫外线暴露。Haplo-HSCT治疗后需要监测内分泌系统、骨骼系统、肝脏系统、泌尿系统等合并症,且由于haplo-HSCT常联合PtCy及ATG等治疗,且移植后长期使用免疫抑制剂和激素治疗一定程度上增加了各系统感染性疾病的风险。但是,目前尚缺乏比较haplo-HSCT移植后这些慢性合并症的数据。随着haplo-HSCT技术的进一步开展,haplo-HSCT的可行性进一步提高,越来越多的患者得以实现长期无病生存。在这一背景下,移植后的晚期效应及其对HRQoL的影响正逐渐成为评估移植成效的关键指标。通过主动预防和有效监测移植后的晚期合并症,同时及时识别并干预可能对患者HRQoL产生负面影响的因素,能不断提升长期存活患者的整体健康状况,助力血液病患者回到正常生活轨道。参考文献 (请在框内滑动浏览)
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