【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：一项研究突破揭示了一种意想不到的肠道保护机制：原发性硬化性胆管炎（PSC）竟然能够减轻炎症性肠病（IBD）的症状。这一发现不仅挑战了我们对这两种疾病关系的传统认知，还可能为治疗IBD提供新思路。
在全球化的健康趋势中，炎症性肠病（IBD）的发病率不断攀升，成为影响现代生活质量的重要疾病之一。IBD包括克罗恩病和溃疡性结肠炎，其特点是慢性复发性肠道炎症。而原发性硬化性胆管炎（PSC）作为一种慢性肝脏疾病，其特点是胆管内和外的炎症和纤维化。
临床观察发现，PSC与IBD之间存在强烈的关联，大约60%～80%的PSC患者会同时发展出IBD。2024年6月，Gut杂志发表了一篇题为“Protective Function of Sclerosing Cholangitis on IBD”的文章，分析了PSC对IBD的影响及其潜在机制。
研究方法
该研究采用了实验性小鼠模型和人类样本相结合的方法。研究者首先在Il10−/−和Mdr2−/−小鼠模型中分析了结肠炎的严重程度，这些模型分别模拟了IBD和PSC。通过qPCR和流式细胞仪评估了Foxp3+ Treg细胞的浸润情况。
此外，研究者还从IBD和PSC-IBD患者以及模拟这些疾病的小鼠模型的粪便样本中进行了微生物群分析。将IBD和PSC-IBD患者的粪便微生物群样本移植到无菌小鼠中，随后诱导结肠炎。研究的主要终点是评估PSC对IBD严重程度的影响，次要终点包括Foxp3+ Treg细胞的扩张和微生物群组成的改变。
研究结果
PSC对IBD严重程度的影响
在实验小鼠模型中，尤其是Il10−/−和Mdr2−/−小鼠模型中，研究者们观察到与单纯的Il10−/−小鼠相比，同时患有硬化性胆管炎（PSC）的Il10−/−Mdr2−/−小鼠展现出显著降低的结肠炎严重程度。
此外，通过分析PSC-IBD患者的结肠样本，研究者们发现这些患者结肠中的Foxp3+ Treg细胞表达增加，这可能有助于减轻IBD的严重程度。这些结果表明，PSC的存在可能通过调节肠道中的免疫反应来减轻IBD的症状（图1）。
注：(A) 为生成Il10−/−和Il10−/−Mdr2−/−的同胞小鼠，制定了一个图形化的繁育计划。在小鼠12周大时，(B) 对体重（Il10−/−组22只，Il10−/−Mdr2−/−组16只）和(C) 结肠炎症通过小鼠结肠镜进行检查（Il10−/−组25只，Il10−/−Mdr2−/−组13只）。(D, E) 对12周大的小鼠进行流式细胞仪分析，以评估结肠内浸润的CD4+ T细胞（Il10−/−组17只，Il10−/−Mdr2−/−组13只）和Foxp3+ Treg细胞的频率（Il10−/−组12只，Il10−/−Mdr2−/−组10只）。(F) 为在含有致结肠炎的SPF微生物群（MB2）中繁育Il10−/−和Il10−/−Mdr2−/−的同胞小鼠，制定了一个图形化的繁育计划，MB2中含有转移到创始动物的Helicobacter hepaticus。断奶后，根据基因型对小鼠进行分组。在小鼠12周大时，(G) 对体重（Il10−/−组8只，Il10−/−Mdr2−/−组13只），(H) 结肠镜检查（Il10−/−组8只，Il10−/−Mdr2−/−组12只）以及(I, J) 结肠内浸润的CD4+ T细胞和Foxp3+ Treg细胞的频率（Il10−/−组6只，Il10−/−Mdr2−/−组11只）进行分析。
图1 在Il10−/−和Il10−/−Mdr2−/−小鼠中，实验性原发性硬化性胆管炎能够减轻自发性结肠炎的严重程度。
Foxp3+ Treg细胞的调节作用
研究进一步探讨了Foxp3+ Treg细胞在PSC对IBD影响中的作用。在缺乏Foxp3+ Treg细胞的情况下，硬化性胆管炎反而可能促进IBD的发展。这一点在T细胞转移结肠炎模型中得到了证实，其中Foxp3+ Treg细胞基本缺失，硬化性胆管炎的保护作用并未观察到。这些发现强调了Foxp3+ Treg细胞在调节PSC对IBD影响中的关键作用。具体而言，患有结肠炎和胆道疾病的小鼠和人类的肠道中Foxp3表达增加，这可能有助于减轻肠道炎症。
肠道微生物群的重要作用
通过对IBD、PSC-IBD患者和模拟这些疾病的小鼠模型的粪便样本进行微生物群分析，研究者发现PSC的存在会导致肠道微生物群组成发生改变。特别是，在PSC患者的肠道微生物群中，Lachnospiraceae家族的丰度增加，这种改变与Foxp3+ Treg细胞的扩张相关，从而对IBD起到了保护作用。
这些结果揭示了肠道微生物群在调节PSC对IBD影响中的重要作用，特别是特定细菌家族可能通过促进免疫调节细胞的扩张来减轻IBD的症状。
粪便微生物群移植的治疗效果
研究者通过将粪便微生物群从IBD和PSC-IBD患者移植到无菌小鼠体内，发现PSC患者的肠道微生物群能够减轻由IL-10Rα抗体诱导的结肠炎的严重程度。
即通过将粪便微生物群移植到无菌小鼠体内，可以观察到PSC患者的肠道微生物群对结肠炎具有保护作用，这一效果在小鼠模型中得到了验证。这些发现支持了粪便微生物群移植（FMT）作为一种潜在治疗手段用于调节肠道微生物群，从而减轻IBD的症状。
总结讨论
这项研究不仅证实了PSC与IBD之间的临床关联，而且深入探讨了这种关联背后的机制。研究揭示了PSC通过改变肠道微生物群组成来促进Foxp3+ Treg细胞的扩张，从而对IBD起到保护作用。
这一发现不仅增进了我们对PSC和IBD相互作用的理解，而且为未来的治疗提供了新的靶点，即通过调节肠道微生物群和增强Foxp3+ Treg细胞的功能来治疗IBD。这项研究为炎症性肠病的治疗提供了新的视角和潜在的治疗途径。
参考文献
BEDKE T, STUMME F, TOMCZAK M, et al. Protective function of sclerosing cholangitis on IBD[J]. Gut, 2024, 73(8):1292-1301. DOI: 10.1136/gutjnl-2023-330856.
