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【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：益生菌如何成为治疗炎症性肠病的利器？一项研究突破性地将益生菌酿酒酵母工程化，使其能够靶向结合肠道炎症区域的特定蛋白质，不仅将益生菌的肠道驻留时间延长了24～48小时，更在小鼠模型中显著提高了治疗效果。在当前社会，随着生活方式的改变和压力的增加，炎症性肠病（IBD）如克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病率不断攀升，已成为全球性的公共卫生挑战。这些慢性疾病不仅影响患者的生活质量，也给医疗系统带来了沉重的负担。2024年4月，Nature Communications杂志发表了一篇题为“Targeted Delivery of the Probiotic Saccharomyces Boulardii to the Extracellular Matrix Enhances Gut Residence Time and Recovery in Murine Colitis”的文章，为IBD的治疗提供了一种创新的策略。该研究通过工程化改造益生菌，延长了其在肠道的驻留时间，并在小鼠模型中取得了显著的治疗效果。 工程化益生菌的靶向递送
本研究采用了一种创新的工程化益生菌治疗方法。研究者们将酿酒酵母（S.b.）设计为能够通过可调节的抗体表面展示，绑定到炎症性肠道病变中的丰富细胞外基质蛋白（S.b. FN）。这种方法的创新之处在于，它不仅提高了益生菌在肠道的驻留时间，而且增强了其在炎症区域的浓度，从而提高了治疗效果（图1）。研究分为对照组和实验组，实验组进一步分为三组，分别靶向纤维连接蛋白、纤维蛋白原和胶原蛋白Ⅳ。通过口服方式给药，比较了这些工程化改造酵母（S.b. FN）与常规酵母在小鼠溃疡性结肠炎模型中的疗效。评价指标包括结肠长度、结肠细胞因子表达、组织学炎症评分等，这些指标都是评估IBD治疗效果的重要参数。通过这些指标，研究者能够全面评估工程化益生菌的治疗潜力。 益生菌靶向递送改善临床症状
研究进一步评估了这些工程化益生菌对小鼠结肠炎模型的临床症状的影响。结果显示，与仅给予DSS（硫酸葡聚糖）的小鼠相比，接受靶向纤维连接蛋白的酵母治疗的小鼠体重下降趋势有所减缓，并且在治疗后有体重恢复的趋势。此外，这些小鼠的结肠长度也有所增加，这是评估IBD临床疾病严重程度的一个重要指标（图1 左）。在研究结束时，接受靶向益生菌治疗的小鼠结肠长度与未接受DSS处理的健康小鼠相似，表明了靶向益生菌治疗的有效性（图1 右）。图1 研究过程中小鼠的平均体重百分比（n=5，左）及研究结束时小鼠结肠的长度（n=5，右） 益生菌治疗降低炎症反应
在分子水平上，研究评估了结肠组织中炎症相关细胞因子的表达。结果显示，与DSS处理的小鼠相比，接受靶向益生菌治疗的小鼠结肠组织中炎症细胞因子TNFα的表达显著降低，而抗炎细胞因子IL-10的表达显著增加。具体而言，与DSS处理的小鼠相比，接受S.b. FN治疗的小鼠结肠组织中TNFα的表达降低了约3倍，而IL-10的表达增加了约1 000倍。这些结果表明，靶向益生菌治疗不仅能够延长益生菌在肠道的驻留时间，还能够有效地调节肠道的炎症反应。 益生菌治疗的组织学改善
组织学评估进一步证实了靶向益生菌治疗的疗效。与DSS处理的小鼠相比，接受靶向益生菌治疗的小鼠结肠组织学炎症评分显著降低。这表明靶向益生菌治疗能够减轻结肠组织的炎症和溃疡程度。通过苏木精-伊红染色观察到的结肠组织切片显示，接受S.b. FN治疗的小鼠结肠组织结构更为完整，炎症和溃疡的面积更小。 靶向益生菌治疗的生物分布
为了直观地观察益生菌在结肠中的分布，研究者还进行了免疫荧光染色。结果显示，靶向纤维连接蛋白的酵母（S.b. FN）与纤维连接蛋白沉积物共定位于结肠粘膜层，而未靶向的酵母（S.b. mSA）则很少被观察到。这一结果与粪便中的酵母浓度和结肠组织中的酵母浓度的量化评估结果相一致，进一步证实了靶向益生菌在结肠组织中的增强保留。 总结讨论
这项研究创新的靶向递送策略，这不仅显著提高了益生菌在肠道的驻留时间，还增强了其治疗效果。这种策略的实施，为肠道疾病的治疗提供了一种新的、有效的手段，尤其是在溃疡性结肠炎等慢性炎症性疾病的治疗上显示出巨大的潜力。通过延长益生菌的肠道驻留时间，减少了给药频率，从而可能改善患者的依从性和生活质量。这一发现不仅推动了微生物治疗领域的发展，也为未来的个性化医疗提供了新的思路。HEAVEY M K, HAZELTON A, WANG Y, et al. Targeted delivery of the probiotic Saccharomyces boulardii to the extracellular matrix enhances gut residence time and recovery in murine colitis[J]. Nat Commun, 2024, 15(1): 3784. DOI: 10.1038/s41467-024-48128-0.“医学论坛网”发布医学领域研究成果和解读，供专业人员科研参考，不作为诊疗标准，使用需根据具体情况评估。
编辑：耳东
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排版：半夏
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