【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：如何有效预防和治疗结直肠癌，一直是困扰医学界的难题。是否能够通过调节肠道菌群找到新的解决方案？一项研究显示，婴儿肠道益生菌B.breve lw01及其代谢物ILA，不仅能够缓解结肠炎症状，还能显著延缓肿瘤的发生。
随着现代生活节奏的加快，饮食结构的变化，炎症性肠病（IBD）的发病率逐年上升，成为全球性的公共卫生问题。IBD不仅影响患者的生活质量，更增加了患者发展为结直肠癌（CAC）的风险。因此，寻找有效的预防和治疗策略，以减轻肠道炎症并预防癌变，已成为消化领域研究的热点。
Theranostics杂志发表了一篇题为“Bifidobacterium Breve-Derived Indole-3-Lactic Acid Ameliorates Colitis-Associated Tumorigenesis by Directing the Differentiation of Immature Colonic Macrophages”的文章，指出婴儿肠道菌株Bifidobacterium breve（B.breve）及其代谢产物，特别是吲哚-3-乳酸（ILA）在结肠炎相关CAC发生中具有独特作用。
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研究方法
首先，研究者们建立CAC模型的小鼠，并将其被随机分为多个实验组，其中一些小组每天通过口服灌胃的方式给予B.breve lw01或Bifidobacterium animalis （B.animalis） CICC 24672[剂量为1×109个菌落形成单位（CFU）在100μL的磷酸盐缓冲液（PBS）中；对照组则给予同等体积的PBS（图1）。
图1 建立由AOM/DSS诱导的CAC模型的示意图，两组小鼠在CAC发展过程中每天分别给予PBS或B.breve lw01处理（n=8）
为了评估肠道巨噬细胞在B.breve保护效果中的角色，研究者还使用了氯膦酸盐脂质体（CLD）来耗竭肠道巨噬细胞。研究中还包括了对小鼠体重的监测，以及在实验结束时对整个结肠、肠系膜淋巴结（MLNs）和脾脏的采集。
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研究结果
B.breve lw01减轻结肠炎症状并延缓肿瘤发生
在研究中，B.breve lw01展现出了显著的保护效果。与对照组相比，B.breve lw01处理的小鼠在结肠炎相关CAC模型中表现出较轻的结肠缩短现象，这表明B.breve lw01能够缓解由慢性结肠炎引起的肠道损伤。此外，B.breve lw01还显著减少了肿瘤的形成，降低了肿瘤的数量和大小（图2）。
图2 各组小鼠的代表性结肠图像和结肠长度（上）、肿瘤数量（下）的统计直方图
具体数据显示，与PBS组相比，B.breve lw01处理组的肿瘤数量从平均8.5个降低到5.2个，结肠长度从平均6.1 cm增加到7.2 cm。这些结果表明，B.breve lw01通过改善肠道炎症环境，有效抑制了肿瘤的发生和发展。
B.breve lw01促进巨噬细胞的成熟分化
研究进一步探讨了B.breve lw01对结肠巨噬细胞亚群的影响。通过流式细胞术分析发现，B.breve lw01能够增加成熟结肠巨噬细胞（MCM）的比例，并减少未成熟结肠巨噬细胞（ICM）的比例（图3）。
这一变化与B.breve lw01处理组中CD86+炎症巨噬细胞的减少和CD206+抗炎巨噬细胞的增加相一致。这些结果表明，B.breve lw01通过调节巨噬细胞的分化，促进了从炎症型巨噬细胞向稳态型巨噬细胞的转变，从而有助于减轻肠道炎症。
注：（A）髓系细胞、（B）巨噬细胞、（C）中性粒细胞、（D）嗜酸性粒细胞、（E）树突状细胞以及（F）巨噬细胞亚群的比例。
图3 通过流式细胞术在结肠炎相关CAC小鼠的结肠固有层
B.breve lw01与B. animalis CICC 24672的对比效果
研究中还对比了B.breve lw01与B. animalis CICC 24672的效果。B. animalis CICC 24672并未显示出与B.breve lw01相似的保护效果。在给予B. animalis CICC 24672的处理组中，小鼠的结肠缩短和肿瘤形成并未得到显著改善，这表明并非所有的双歧杆菌株都能产生相同的抗炎和抗癌效果。
此外，B. animalis CICC 24672也未能显著改变结肠巨噬细胞的亚群分布，这进一步证实了B.breve lw01在调节巨噬细胞分化方面的作用。
B.breve lw01通过代谢物ILA发挥作用
研究还发现，B.breve lw01能够代谢色氨酸生成3-吲哚乳酸（ILA），这种代谢物在B.breve lw01处理的小鼠结肠内容物中高度富集。ILA作为一种AhR受体的配体，能够激活AhR信号通路，进而促进巨噬细胞向抗炎表型的分化。
通过在体外实验中添加ILA，研究者观察到ILA能够显著促进小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMDM）和人外周血单个核细胞（hPBMC）来源的巨噬细胞中AKT的磷酸化，这是抑制巨噬细胞炎症反应的关键信号通路。这些结果揭示了B.breve lw01通过其代谢物ILA调节巨噬细胞功能，从而在抗炎和抗癌中发挥作用的分子机制。
B.breve lw01对肠道微生物群的调节作用
此外，研究还探讨了B.breve lw01对肠道微生物群的影响。通过16S rRNA基因测序发现，B.breve lw01处理显著改变了肠道微生物群的组成，增加了益生菌的丰度，同时减少了潜在的病原菌。
这些变化与B.breve lw01处理组中ILA的富集相一致，表明B.breve lw01通过调节肠道微生物群和其代谢物，对肠道炎症和肿瘤发生产生了积极的影响。
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总结讨论
这项研究揭示了B. breve通过代谢物ILA调节巨噬细胞分化，从而在抗炎和抗癌中发挥作用的分子机制。这一发现不仅为IBD和CAC的治疗提供了新的策略，也为利用微生物治疗重建免疫稳态提供了重要的科学依据。
通过调节肠道菌群和其代谢物，研究者们可能找到了一种新的预防和治疗结直肠癌的方法，这对于提高患者的生活质量和预后具有重大意义。未来的研究将进一步探索B. breve和ILA在临床上的应用潜力，为结直肠癌患者带来新的希望。
参考文献
LI Y, LI Q, YUAN R, et al. Bifidobacterium breve-derived indole-3-lactic acid ameliorates colitis-associated tumorigenesis by directing the differentiation of immature colonic macrophages[J]. Theranostics, 2024, 14(7): 2719-2735. DOI: 10.7150/thno.92350.
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编辑：耳东
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