【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：罗氏研究团队成功构建了一种创新的生物工程化人类“Mini-colon”模型，精准模拟真实肠道的细胞组成和生理功能，有望在精准医疗领域发挥重要作用，为患者带来更安全、更有效的治疗方案。
随着现代社会生活方式的变化，肠道相关疾病的发病率逐年上升，成为全球公共健康的重要挑战。炎症性肠病、肠癌等疾病不仅影响患者的生活质量，还给医疗系统带来了沉重负担。因此，深入理解肠道生理和病理机制，开发有效的治疗手段，显得尤为重要。
传统的动物模型和细胞培养系统在研究肠道疾病时存在一定的局限性，难以完全模拟人体内复杂的生理环境和细胞间的相互作用。
为解决这一问题，罗氏制药人类生物学研究所科学家们为肠道疾病提供了一种新的研究工具——生物工程化的人类结肠类器官（Mini-colon）。利用先进的培养技术，这一模型能够在体外环境中稳定培养长达一个月之久，同时保持其组织结构和功能的完整性，精准模拟真实肠道的细胞组成和生理功能（图1）。
图1 从结肠类器官生成人类“迷你肠”的示意图流程
Mini-colon的长期稳态培养与细胞多样性
Mini-colon在细胞多样性上展现出与体内结肠高度相似的细胞组成。单细胞RNA测序分析揭示了包括干细胞、过渡放大细胞、成熟结肠细胞、粘液细胞和内分泌细胞在内的多种细胞类型，其比例与健康成人结肠相匹配，证明了Mini-colon在细胞水平上的高度仿真性。
尤其是Mini-colon中成熟结肠细胞约占40%，与体内比例相当，这些细胞在水分吸收、短链脂肪酸运输等关键生理过程中发挥作用。此外，Mini-colon中丰富的粘液细胞对于形成保护性粘液层、维持肠道屏障和微生物群落稳定至关重要。
这些成果证实了Mini-colon在模拟肠道细胞多样性和成熟度方面的能力，为深入探索肠道生理、疾病机制以及新疗法的开发提供了一个强大的实验平台。
Mini-colon的药物毒性评估能力
该研究进一步探索了Mini-colon在药物毒性评估方面的应用潜力。研究人员通过模拟药物治療过程，发现Mini-colon能够准确捕捉到药物引起的肠道毒性反应。
例如，研究中使用的抗癌药物阿糖胞苷和Idasanutlin在Mini-colon中引起了与临床观察一致的毒性反应。特别是在使用Idasanutlin处理的Mini-colon中，研究人员观察到了快速且广泛的细胞凋亡反应，导致组织结构的迅速瓦解。这些结果表明，Mini-colon可以作为一种有效的工具，用于预测药物在临床试验中可能引起的胃肠道毒性。
注：(A) 在用idasanutlin处理前后，Mini-colon的明场和caspase-3/-7荧光（绿色）合并成像； (B) 对照组和处理组Mini-colon中caspase-3/-7荧光强度；(C) 对照组和处理组Mini-colon的明场和40 kDa德克萨斯红右旋糖酐荧光成像；(D) 对照组和处理组Mini-colon中右旋糖酐泄漏比率的量化；(E) 对照组和处理组Mini-colon的免疫荧光分析，染色显示F-肌动蛋白（绿色）和细胞核；(F) 对照组和处理组Mini-colon的苏木精-伊红（H&E）组织学评估；(G) 对照组和处理组Mini-colon的上皮厚度。
图2 人类Mini-colon作为药物诱导胃肠毒性的预测器
Mini-colon的生理功能模拟
除了在药物毒性评估方面的应用，该研究还展示了Mini-colon在模拟肠道生理功能方面的潜力。研究人员通过给予Mini-colon营养物质，发现其能够吸收并代谢这些物质，显示出与真实肠道相似的消化吸收功能。
此外，Mini-colon还能够产生大量的粘液，形成保护性的粘液层，这对于维持肠道屏障功能和微生物群落的稳定至关重要。这些发现证明了Mini-colon在模拟肠道生理环境和功能方面的独特价值。
Mini-colon的临床前模型潜力
研究强调了Mini-colon作为一种可靠的临床前模型的潜力。通过对比Mini-colon与广泛使用的Caco-2细胞系，研究人员发现Mini-colon在药物代谢酶的表达模式上更接近于真实肠道，这使得Mini-colon在评估药物的吸收、分布、代谢和排泄特性方面具有更高的准确性和相关性。
此外，Mini-colon还能够模拟药物引起的上皮屏障破坏和细胞脱落，为研究药物毒性的机制提供了新的视角。这些结果不仅为药物开发和安全性评估提供了新的工具，也为理解肠道疾病的复杂性提供了新的见解。
总结讨论
这项研究成功地将生物工程与干细胞技术相结合，创造出了一个能够长期维持并高度模拟真实肠道功能的体外模型。这一成就不仅为肠道疾病的基础研究提供了强大的工具，也为个性化医疗和药物开发带来了新的希望。通过Mini-colon模型，科学家们可以更精确地研究肠道生理和病理过程，更有效地测试药物的安全性和有效性，从而加速新疗法的开发，最终惠及广大肠道疾病患者。
参考文献
MITROFANOVA O, NIKOLAEV M, XU Q, et al. Bioengineered human colon organoids with in vivo-like cellular complexity and function[J]. Cell Stem Cell, 2024, 31(8): 1175-1186.e7. DOI: 10.1016/j.stem.2024.05.007.
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编辑：耳东
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