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导语：为何炎症性肠病（IBD）的发病率不断攀升且难以根治？最新综述文章深入剖析了IBD的多病因和多阶段发展机制，揭示了众多因素与肠道健康的复杂互动，为认识IBD的复杂性提供了不一样的维度。
在现代社会，随着生活方式和环境因素的变化，炎症性肠病（IBD）包括克罗恩病和溃疡性结肠炎的发病率在全球范围内不断上升，给患者和社会带来了沉重的负担。
Gastroenterol Hepatol杂志今年发表了一篇题为“Deciphering the Different Phases of Preclinical Inflammatory Bowel Disease”的综述，深入探讨IBD的临床前期，即疾病发展至明显症状出现之前的阶段，为理解IBD的多阶段发展提供了更全面的理解，也为早期识别和预防措施的实施提供了重要参考。
多因素病因及多阶段发展
炎症性肠病（IBD）的发展是一个复杂的多因素、多阶段过程。遗传因素在IBD的发病机制中占据核心地位，目前已鉴定出240多个与IBD相关的遗传风险位点，包括NOD2、OSMR、SMAD3、IL23R和HLA等免疫相关基因。这些遗传变异可能影响个体对IBD的易感性及其临床表现。
环境因素，如抗生素的使用、感染、吸烟和饮食习惯等，也与IBD的风险密切相关，它们可能通过改变肠道微生物群和免疫反应来发挥作用。IBD的多阶段发展包括风险阶段、疾病启动阶段和疾病扩展阶段，每个阶段都涉及到遗传和环境因素的复杂相互作用，导致肠道屏障功能受损、免疫耐受破坏和慢性炎症反应。这些因素的累积效应最终可能导致IBD的临床发病（图1）。
图1 基于当前证据提出的IBD疾病发展模型
早期生活暴露对IBD风险的影响
早期生活中的感染、抗生素使用及母乳喂养等因素均能调节个体未来发展IBD的风险。特别是抗生素的使用与儿童后期发展IBD的风险增加有关。
一项基于人群的队列研究指出，孕妇在怀孕期间使用抗生素与子代发生IBD的风险增加相关。此外，早期生活中的微生物暴露对免疫系统的成熟和免疫耐受的建立至关重要，这可能影响个体后续发展IBD的风险。
在动物模型中，早期生活的微生物定植对宿主的免疫调节和炎症反应有着长远的影响。因此，早期生活阶段的环境和微生物暴露对IBD的发展起着至关重要的作用。
后期生活暴露对IBD的影响
后期环境因素，如城市生活、超加工食品的摄入、吸烟等，可能作为触发事件或进一步塑造免疫景观，增加IBD的风险。
城市化生活方式与IBD的高发病率相关，这可能与城市环境污染、生活方式改变（如缺乏运动）、饮食习惯变化有关。此外，超加工食品中由于这些食品中添加剂和乳化剂的影响，它们可能破坏肠道屏障，促进炎症反应；吸烟也是IBD的一个已知风险因素（尤其是克罗恩病）；此外，抗生素的使用与IBD风险增加相关，特别是在接触后的1～2年内风险最高。
这些后期生活因素的暴露可能通过影响肠道微生物群和免疫系统的功能，增加IBD的风险。
临床前期的免疫激活和屏障功能障碍
在IBD的临床前期，可以观察到免疫激活和肠道屏障功能障碍。抗酿酒酵母菌抗体（ASCA）和抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）在临床前期的阳性率增加，预示着IBD的发展。这些自身和抗微生物抗体的出现可能反映了免疫系统对肠道微生物的异常反应。
此外，肠道通透性增加是预测IBD风险的一个早期指标。一项研究中结果显示，那些最终被诊断为克罗恩病的个体，在确诊前三年，其肠道通透性相较于健康人群已有明显升高。
这些发现表明，在IBD的临床症状出现之前，肠道屏障功能的改变和免疫系统的激活已经发生，为IBD的早期诊断和干预提供了可能的生物标志物。
蛋白质和代谢组标志物的作用
蛋白质组学和代谢组学的研究揭示了IBD发展前几年的系统性炎症和代谢途径的变化。这些变化可能与疾病的发展直接相关，为早期诊断和治疗提供了潜在的生物标志物。
例如，一项研究发现，在IBD发病前几年，与炎症、细胞因子信号传导、抗菌肽反应和补体系统相关的血浆蛋白标志物出现异常。这些蛋白质标志物可能反映了IBD发病前的免疫激活和炎症状态。
此外，代谢组学研究显示，IBD患者的代谢途径，特别是脂质代谢和氨基酸代谢途径，在临床症状出现前几年就已发生改变。这些代谢变化可能与肠道微生物群的变化和宿主-微生物相互作用有关。因此，蛋白质和代谢组标志物的研究对早期识别和治疗IBD具有重要作用。
IBD与其他炎性疾病的共同路径
IBD与其他免疫介导的炎性疾病（IMID，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）共享许多特征，即表明这些疾病可能存在共同的发病机制。
例如，IBD患者中常见的抗酿酒酵母菌抗体（ASCA）在其他IMID中也有报道。此外，IBD与其他IMID在遗传易感性、免疫调节异常和环境风险因素方面存在重叠。
研究这些共同路径可能有助于开发跨疾病的预防策略。例如，针对特定免疫通路的治疗策略，如抗TNFα治疗，在IBD和其他IMID中均显示出疗效。
总结讨论
强调了IBD临床前期研究的重要性，未来需要进一步阐明IBD与其他IMID之间的共同路径，以及如何利用这些知识来发展跨疾病的预防策略。
作者呼吁进行更多的纵向研究，了解疾病发展的具体时间线和分子机制，对于实现IBD的早期干预和个性化治疗至关重要。
参考文献
RUDBAEK J J, AGRAWAL M, TORRES J, et al. Deciphering the different phases of preclinical inflammatory bowel disease[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2024, 21(2): 86-100. DOI: 10.1038/s41575-023-00854-4.
