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导语：是否有些未知的机制在我们日常饮食与肠道微生物间起着微妙的调节作用？一项研究显示，肠道微生物群与肠粘膜之间复杂的相互作用，特别是在能量匮乏的条件下，GLP-1受体信号对于维持结肠形态和功能至关重要。
随着现代生活节奏的加快，饮食结构的变化，肠道健康问题日益受到人们的关注。肠道不仅是消化和吸收的场所，更是人体最大的免疫器官，其健康状态直接影响着全身健康。
Molecular Metabolism杂志今年发表的研究文章“GLP-1R Signaling Modulates Colonic Energy Metabolism, Goblet Cell Number and Survival in the Absence of Gut Microbiota”，揭示了肠道微生物群与宿主能量代谢之间新的相互作用机制，尤其是在GLP-1受体（GLP-1R）信号缺失的情况下，这一作用显得尤为重要。
研究方法
研究者们采用了基因敲除技术，制备了缺乏GLP-1受体的敲除小鼠（GLP-1R KO），并通过无菌分娩技术将其重新衍生为无菌状态。这些小鼠被饲养在严格的12小时光照周期下，并定期通过厌氧培养和PCR检测细菌16S rRNA来监测无菌状态。
研究中，小鼠被分为不同的实验组，包括喂食高能量饮食组和正常肠道微生物群定植组，以评估肠道功能和组织形态的变化。
研究的主要评价指标包括小鼠的生存率、盲肠的大小和水分含量、结肠中顶端离子转运蛋白的表达、杯状细胞的数量以及结肠上皮的完整性。
此外，还通过组织学和免疫荧光染色、Western blot、透射电子显微镜等技术评估了肠道的组织形态和功能。研究还涉及了对肠道类器官的评估，以探究干细胞特性的变化。
研究结果
GLP-1R信号缺失导致小鼠早期死亡
在无菌条件下，GLP-1R KO的小鼠出现了明显生理异常。研究发现，25%的无菌GLP-1R KO小鼠在20周龄前死亡，这一比例远高于正常小鼠。
这些小鼠的死亡与盲肠的明显扩大有关，盲肠体积甚至可占到小鼠体重的50%。此外，这些小鼠的盲肠内容物含水量较高，表明了肠道水分调节的异常。
在分子层面，与离子和水分重吸收相关的基因表达水平，如Na+/H+交换蛋白3（NHE3）和Cl-/HCO3-交换蛋白Down-regulated in Adenoma（DRA），在无菌GLP-1R KO小鼠中显著上调。这些结果揭示了GLP-1R信号在维持肠道水分平衡和生存中的关键作用。
肠道形态改变与杯状细胞数量减少
进一步的组织学分析显示，无菌GLP-1R KO小鼠的结肠形态发生了改变。与正常小鼠相比，这些小鼠的结肠上皮结构扭曲，杯状细胞数量显著减少，这可能是导致肠道完整性丧失的原因之一。
杯状细胞是肠道黏膜的主要细胞类型，负责分泌黏液，保护肠道免受病原体侵害。在无菌GLP-1R KO小鼠中，结肠中MUC2阳性的杯状细胞数量显著减少，这一现象在15周龄时已经显现。这些改变可能与肠道微生物群的缺失和能量代谢的紊乱有关。
能量代谢紊乱与线粒体功能障碍
在能量代谢方面，无菌GLP-1R KO小鼠的结肠细胞表现出能量匮乏的迹象，包括内质网应激增加、线粒体碎片化以及氧水平升高。
通过透射电子显微镜观察，发现无菌GLP-1R KO小鼠的结肠细胞中线粒体形态发生了显著变化，线粒体的圆形度增加，表明线粒体碎片化程度加剧。
此外，线粒体压力测试显示，无菌GLP-1R KO小鼠的结肠隐窝细胞的非线粒体呼吸增加，表明线粒体功能的受损。这些结果表明，在无菌条件下，GLP-1R信号的缺失导致了结肠细胞能量代谢的紊乱和线粒体功能障碍。
干细胞特性丧失与肠道修复能力下降
在干细胞特性方面，无菌GLP-1R KO小鼠的结肠隐窝细胞形成的类器官数量减少，表明干细胞功能受损。
在分化条件下，无菌GLP-1R KO小鼠的类器官显示出更多的分化特征，如囊肿类器官的比例增加，表明干细胞在分化过程中失去了未分化状态。
分化后的无菌GLP-1R KO小鼠的类器官在传代后无法继续增殖，表明干细胞的再生能力受损。这些结果表明，GLP-1R信号的缺失不仅影响了干细胞的维持，还影响了其分化和再生能力，这可能是导致无菌GLP-1R KO小鼠肠道病理变化的原因之一。
能量供应恢复对肠道健康的影响
研究还发现，通过喂食西方饮食或正常肠道微生物群定植，可以恢复无菌GLP-1R KO小鼠的肠道能量水平，从而逆转肠道病理变化并防止致命性。西方饮食组的小鼠在喂食高脂肪、高糖的西方饮食后，其结肠形态和杯状细胞数量得到了正常化。
这些结果表明，通过增加能量供应，可以改善无菌GLP-1R KO小鼠的肠道健康状况，这为治疗肠道疾病提供了新的策略。
总结讨论
相较于其他研究，本文的独特价值在于它提供了GLP-1R信号在肠道微生物群缺失情况下对肠道健康影响的直接证据。这些发现不仅增进了我们对肠道微生物群与宿主相互作用的理解，也为开发新的治疗策略提供了潜在的靶点，尤其是在治疗肠道疾病和调节肠道微生物群方面。
这项研究还强调了在能量匮乏条件下，GLP-1R信号在维持肠道结构和功能中的重要性，这对于理解肠道疾病的发病机制和开发新的治疗手段具有重要意义。
参考文献
GREINER T U, KOH A, PERIS E, et al. GLP-1R signaling modulates colonic energy metabolism, goblet cell number and survival in the absence of gut microbiota[J]. Mol Metab, 2024, 83: 101924. DOI: 10.1016/j.molmet.2024.101924.
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编辑：耳东
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