【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：慢性萎缩性胃炎作为一种常见的胃部疾病，严重威胁着人们的健康，而传统治疗方法效果有限。中国研究团队从传统中药中提取了一种天然活性成分，对激活胃干细胞、治疗慢性萎缩性胃炎具有独特作用。
随着现代生活节奏的加快，慢性萎缩性胃炎（AG）已成为影响全球高达20%人口的消化系统疾病。除了引起消化不良、营养缺乏等问题，AG还被认为是胃癌的前驱病变。
尽管当前的治疗策略主要针对幽门螺杆菌的根除，但越来越多的证据表明，这种治疗对晚期患者（胃腺萎缩阶段）疗效有限。
为了寻求更高效且更安全的治疗方案，中国研究团队在传统中药中发现了一种能够改善AG的天然活性成分，并在Advanced Science杂志上发表了他们的研究成果，论文标题为“A Natural Peptide from A Traditional Chinese Medicine Has the Potential to Treat Chronic Atrophic Gastritis by Activating Gastric Stem Cells”
研究方法
实验中，研究团队首先构建了AG小鼠模型，并将小鼠随机分为对照组和PEEPA处理组（口服灌胃给予PEEPA或载体，持续2～4周）。治疗结束后，对小鼠的胃组织进行了组织学评分，包括胃腺结构的恢复情况、胃炎组织学指数和胃萎缩评分，以及免疫细胞浸润和增殖细胞的数量。
同时，研究还涉及了从正常小鼠和AG模型小鼠中分离胃干细胞（GSC），并在体外培养成胃类器官，以评估PEEPA对GSC自我更新和分化的影响。此外，研究分析了来自AG患者和非萎缩性胃炎（NAG）患者的胃组织样本，以及胃类器官对PEEPA-P5反应，验证PEEPA的疗效和作用机制。
研究结果
PEEPA对小鼠AG模型的治疗效应
在实验中，PEEPA显示出对AG小鼠模型具有显著的治疗效应。具体而言，与对照组相比，经PEEPA处理的小鼠显示出胃腺结构的恢复，胃炎组织学指数和胃萎缩评分显著降低。免疫组化染色显示，PEEPA处理的小鼠在胃腺中的增殖细胞数量有所恢复，免疫细胞浸润得到抑制。
此外，PEEPA还恢复了胃腺中不同细胞类型的数目，包括壁细胞、主细胞和粘液细胞，以及内分泌细胞等。这些结果表明，PEEPA通过促进上皮细胞的增殖和分化来改善AG症状。
PEEPA促进GSCs的自我更新
研究进一步探讨了PEEPA对胃干细胞（GSC）自我更新能力的影响。在Lgr5-GFP-CreERT小鼠模型（一种用于干细胞研究的基因工程小鼠）中，与对照组相比，PEEPA处理显著恢复了GFP（绿色荧光蛋白）阳性GSC的数量，以及增殖的Lgr5（富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5）阳性细胞数量（图1）。
图1 免疫染色结果显示PEEPA恢复了AG模型中Lgr5阳性（GFP阳性）、AQP5阳性、GFP阳性PCNA阳性和AQP5阳性Ki67阳性细胞数量的减少
此外，PEEPA处理还增加了Bmi1（一种在多种生物过程中起作用的蛋白质，通常在干细胞中表达较高，与细胞的自我更新和多能性维持有关）阳性GSC的活性。这些发现揭示了PEEPA在激活GSC和改善其更新活动方面的作用，为理解PEEPA治疗AG的机制提供了重要线索。
PEEPA促进胃类器官生长
在体外胃类器官模型中，PEEPA同样显示出促进GSC自我更新和分化的能力。PEEPA处理的胃类器官表现出体积增大和细胞增殖相关基因表达的显著增加。
RNA测序分析进一步揭示了PEEPA激活了包括EGFR、Jak-Stat和ERK等在内的多个细胞增殖和信号通路，而对Wnt或BMP信号通路没有影响。这些结果支持了PEEPA通过激活GSC来促进胃上皮细胞再生的观点（图2）。
图2 三只AG模型小鼠通过口服灌胃的方式接受了PEEPA或对照组处理（A）， KEGG和GO分析显示，在PEEPA处理组中增强了信号通路和模块（B）
PEEPA作为EGF激活EGFR信号通路
研究还发现PEEPA能够在体外替代表皮生长因子促进胃类器官的生长，表明PEEPA中含有与表皮生长因子（EGF）类似的生物活性成分。进一步的分析显示，PEEPA激活了表皮生长因子受体（EGFR）、细胞外信号调节激酶（ERK）和信号转导及转录激活因子（Stat）1，但并未激活Akt1或Stat3。此外，PEEPA诱导的ERK和Stat1激活动力学较慢，表明PEEPA可能通过稳定EGF-EGFR复合物来延长EGFR的激活，并改变下游信号事件的谱系。
PEEPA-P5的鉴定及其作用机制
通过亲和-质谱分析，研究团队鉴定了PEEPA中的7个肽段，并发现其中PEEPA-P5具有激活Jak-Stat1信号通路的能力。PEEPA-P5与EGFR的结合亲和力较低，但能够增强EGF与EGFR的相互作用，这一发现为PEEPA-P5作为治疗AG的潜在药物提供了分子机制。
PEEPA-P5在AG模型小鼠和人AG样本中的效果
最后，研究还评估了PEEPA-P5在AG模型小鼠和人AG样本中的效果。结果显示，PEEPA-P5能够恢复AG小鼠模型中胃腺的数量和大小，并减少胃炎组织学指数和胃萎缩评分。在人类AG样本中，PEEPA-P5显著提高了来自AG患者的胃类器官的存活率和生长速度，而对来自非萎缩性胃炎（NAG）患者的胃类器官生长影响较小。这些结果进一步证实了PEEPA-P5在促进GSC增殖和分化方面的作用，并为PEEPA-P5作为AG治疗药物的潜力提供了有力证据。
总结讨论
这项研究从传统中药中提取并鉴定出具有治疗潜力的活性肽PEEPA-P5，它不仅能够激活GSC，促进胃黏膜的再生，还可能通过稳定EGF-EGFR复合物，特异性激活下游信号通路，为AG治疗提供了全新的分子靶点。这项研究不仅加深了我们对AG发病机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了科学依据，特别是在当前治疗手段效果有限的情况下，这一发现显得尤为重要。
参考文献
LI K, MA X, LI Z, et al. A Natural Peptide from A Traditional Chinese Medicine Has the Potential to Treat Chronic Atrophic Gastritis by Activating Gastric Stem Cells[J]. Adv Sci (Weinh) 2024, 11(20): e2304326. DOI: 10.1002/advs.202304326.
