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导语：在肝脏移植这一复杂且关键领域中，如何有效减轻早期移植物所遭受损伤，并进一步提高患者生存率，始终是科研人员关注的焦点所在。近期，一项研究对代谢调节因子FGF21进行了深入剖析，发现其在肝移植后免疫代谢平衡中扮演者关键角色。
随着全球肥胖和非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的流行趋势日益严峻，肝脏移植已成为终末期肝病患者的重要治疗手段。然而，移植后早期移植物功能障碍（EAD）的发生，不仅影响患者生存率，也加剧了本就紧张的器官供应问题。
Nature Communications杂志今年发表的研究“FGF21 Modulates Immunometabolic Homeostasis Via the Alox15/15-Hete Axis in Early Liver Graft Injury”，不仅揭示了FGF21在肝移植后早期损伤中的调节机制，还为临床治疗提供了潜在策略。
研究方法
本研究采用了包括临床样本分析、动物模型实验以及体外细胞实验等多种研究方法。研究团队将患者分为不同的实验组和对照组，通过肝移植手术前后的血清样本，评估FGF21水平的变化。
在动物实验中，研究者使用了FGF21基因敲除（KO）小鼠和野生型（WT）小鼠，模拟肝脏缺血再灌注（I/R）损伤和原位肝移植（OLT）模型，通过血清ALT、AST水平和肝脏病理变化来评估肝脏损伤程度。
此外，研究还涉及了对FGF21、ALOX15和15-HETE的表达水平进行测定，以及对炎症因子和免疫细胞亚群的分析。
研究结果
FGF21与肝移植后移植物功能和生存的相关性
在肝移植领域，FGF21作为一种重要的代谢调节因子，其在移植后移植物功能和生存中的作用备受关注。研究显示，肝移植受者中高FGF21水平与改善移植后的肝功能和移植存活率相关。
具体而言，研究分析了GSE15480和GSE151648数据集，发现移植后肝组织中FGF21的表达显著升高，血清FGF21水平在再灌注后2小时内显著增加，且与移植后7天内ALT峰值水平负相关。根据血清FGF21水平变化的中位数，将患者分为升高组和非升高组，结果显示升高组的移植物生存率得到改善。
此外，高FGF21表达与改善移植物生存相关，尤其是在脂肪肝移植中，低FGF21表达与移植后ALT和AST水平升高相关。这些结果表明，FGF21可能作为一种有价值的生物标志物，用于评估移植肝损伤。
FGF21缺乏加剧肝脏缺血再灌注损伤
研究进一步探讨了FGF21在肝脏缺血再灌注（I/R）损伤中的作用。在FGF21基因敲除（KO）小鼠模型中，FGF21的缺乏显著加剧了I/R引起的血清ALT和AST水平升高，以及肝损伤和肝细胞坏死。
TUNEL染色显示，FGF21 KO小鼠肝脏中的凋亡细胞数量显著增加。这些结果表明，FGF21的缺乏可能通过影响肝脏的炎症反应和细胞凋亡，加剧了I/R引起的肝损伤。
FGF21缺乏通过ALOX15/15-HETE轴加剧炎症反应
在探索FGF21缺乏加剧肝损伤的分子机制时，研究发现FGF21缺乏导致ALOX15/15-HETE途径的异常激活。FGF21 KO小鼠肝脏中15-HETE水平显著升高，且与I/R诱导的肝脏炎症反应密切相关。
通过使用ALOX15抑制剂PD14617624和15-HETE，研究发现PD14617624能显著降低15-HETE水平，并减少ALT/AST水平和肝脏坏死，而15-HETE处理的小鼠则表现出更严重的肝损伤。这些结果揭示了ALOX15/15-HETE轴在调节I/R诱导的肝损伤中的重要作用，并可能成为治疗的潜在靶点。
FGF21对脂肪肝移植后损伤的保护作用
研究还特别关注了FGF21在脂肪肝移植后损伤中的作用。在高脂饮食（HFD）诱导的脂肪肝I/R损伤模型中，FGF21的缺乏显著增加了血清ALT和AST水平，以及肝脏中15-HETE水平。
此外，FGF21缺乏还增加了肝脏中CD11b+和MPO+细胞的浸润，表明FGF21缺乏可能通过促进炎症细胞的招募加剧肝损伤（图2）。通过肝脏特异性过表达FGF21或给予重组FGF21，研究显示这些干预措施能显著降低15-HETE水平，并减少血清ALT和AST水平，减轻肝脏坏死、ROS产生和TUNEL阳性细胞的数量，表明FGF21对脂肪肝移植后损伤具有保护作用。
图2 CD11b和MPO对照组、实验组和shAlox15组小鼠在再灌注6小时后肝脏切片的免疫组化染色
总结讨论
研究强调了FGF21在调节肝移植后早期损伤中的重要作用，尤其是在脂肪肝背景下。FGF21的保护作用可能通过抑制ALOX15/15-HETE轴的激活，减轻炎症反应和细胞凋亡，从而改善移植物功能和生存。
研究的这些发现不仅为理解FGF21在肝脏移植中的作用机制提供了深入的见解，也为未来的治疗策略开发提供了新的方向。
参考文献
YANG X, CHEN H, SHEN W, et al. FGF21 modulates immunometabolic homeostasis via the ALOX15/15-HETE axis in early liver graft injury[J]. Nat Commun, 2024, 15(1): 8578. DOI: 10.1038/s41467-024-52379-2.
