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【CMT&CHTV 医学前沿·临床经典】
导语：阿尔茨海默病的关键蛋白Aβ居然与肝脏有着千丝万缕的联系？一项研究显示，这种与大脑疾病相关的分子，竟可能是肝脏健康的守护者。在现代社会，肝病已成为全球范围内日益严峻的健康挑战。非酒精性脂肪肝病、肝硬化等肝脏疾病的发病率不断攀升，对人类健康构成了巨大威胁。Advanced Science杂志刊发的研究文章：“Consequences of Amyloid-β Deficiency for the Liver”，深入探讨淀粉样β蛋白（Aβ）在肝脏健康和疾病中的作用。
研究方法
该研究采用了多种实验模型和方法来探索Aβ在肝脏中的作用。研究者通过在转基因AD小鼠中免疫化Aβ抗体3D6，以及在Aβ前体蛋白（APP）敲除小鼠和人类肝脏类球体中敲低APP，来模拟Aβ缺失的状态。此外，研究者还利用了四氯化碳（CCl4）诱导的肝纤维化模型，以及中性内肽酶抑制剂LBQ657处理的野生型小鼠，来评估Aβ水平对肝脏的保护作用。研究的主要评价指标包括肝纤维化标志物、炎症因子、肝窦隙通透性以及上皮-间充质转化（EMT）等。 APP敲低引发的肝细胞表型变化
在人类肝脏类球体模型中，通过RNA干扰技术降低APP基因的表达，研究发现这一操作显著改变了肝细胞的表型。具体来说，与未处理的对照组相比，APP敲低（APP-KD）的肝脏类球体中αSMA和COL1A1的mRNA表达水平显著上升，这表明肝细胞可能正在经历EMT。免疫荧光图像进一步显示，APP-KD类球体中CYP3A4和αSMA的共表达显著增加，这一现象是EMT的典型标志。通过Mander's Overlap Coefficient对αSMA和CYP3A4信号重叠的定量分析也证实了这一点，表明APP的敲低促进了肝细胞向间充质细胞的转变（图1）。图1 在由原代肝细胞和HSC组成的对照和APP-KD人肝类球体中，APP、αSMA和COL1A1的表达（n≥3） 人类纤维化肝脏中APP处理酶和NOTCH激活基因的表达变化
研究进一步分析了正常和纤维化人类肝组织中APP处理酶和NOTCH激活基因的表达差异。结果显示，纤维化肝脏中ADAM10、ADAM17和ADAM9等α分泌酶的表达水平上调（图2），这可能反映了在纤维化条件下，γ-分泌酶活性可能更多地倾向于NOTCH的切割，而非产生Aβ。图2 在正常和纤维化人类肝组织中ADAM10、ADAM17、ADAM9、NOTCH3、JAG1、MMP2、UCHL、BACE2和LRP-1 mRNA的qPCRNOTCH3和JAG1 mRNA的表达水平也上调，这可能与纤维化肝脏中NOTCH信号通路的激活有关。此外，MMP2的表达水平上调，可能促进了Aβ40和Aβ42的降解。这些发现揭示了在肝脏纤维化过程中，Aβ的生成和降解可能受到复杂调控网络的影响。特别是在纤维化肝脏中，Aβ的降解可能加速，这可能与肝脏中Aβ水平的降低有关，从而影响肝脏的纤维化过程。 Aβ对肝细胞功能的保护作用
在对Aβ在肝细胞中作用的研究中，发现Aβ42能够显著促进原代小鼠肝细胞的增殖，这一点通过PCNA阳性肝细胞的数量增加得到了证实。即表明，Aβ可能在肝细胞的修复和功能维持中发挥重要作用。Aβ42对肝窦内皮细胞（hLSEC）的通透性也有积极影响，这可能有助于提高肝细胞的营养供应和解毒功能。在hLSEC中，Aβ42的加入还降低了TGFβ的活性，减少了αSMA的表达，这表明Aβ可能通过调节TGFβ-NOTCH信号通路来抑制肝星状细胞（HSC）的激活和肝纤维化的发展。这些结果强调了Aβ在肝脏健康和疾病中的复杂作用，其在肝纤维化发展中的潜在保护机制。总结讨论
这项研究提供了Aβ在肝脏疾病中的保护作用的有力证据。Aβ的缺失不仅加剧了肝纤维化的发展，还增加了肝脏炎症反应，并降低了肝脏血管的通透性。相反，Aβ的存在则有助于维持肝脏的功能和结构完整性。这些发现为未来开发新的肝脏疾病治疗策略提供了重要的基础，特别是在考虑到Aβ在阿尔茨海默病治疗中的作用，可能需要在设计治疗方案时仔细权衡Aβ在不同器官中的作用。通过调节Aβ的水平或其信号通路，可能为肝病患者提供新的治疗选择，这可能对改善肝病患者的预后具有重要意义。BUNIATIAN G H, SCHWINGHAMMER U, TREMMEL R, et al. Consequences of Amyloid-β Deficiency for the Liver[J]. Adv Sci (Weinh). 2024, 11(18): e2307734. DOI: 10.1002/advs.202307734.
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编辑：耳东
二审：且行
三审：清扬
排版：半夏
封面图源：Pexels
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