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导语：膳食纤维的摄入不足与多种健康问题息息相关，而肠道微生物群落，这些微小的生物居民，如何与饮食习惯相互作用，影响着健康和疾病抵抗力？一项研究显示：一种关键细菌——Akkermansia muciniphila，会在不同饮食条件下，调控对有害病原体的易感性。
随着现代生活节奏的加快，不均衡的饮食习惯导致膳食纤维摄入不足，这不仅影响了肠道健康，还与多种慢性疾病的发生发展密切相关。肠道微生物群，作为人体“第二基因组”，在维持宿主健康中扮演着重要角色。
Molecular Systems Biology杂志发表的一篇题为“Diet-Driven Differential Response of Akkermansia Muciniphila Modulates Pathogen Susceptibility”的文章，深入探讨了膳食纤维摄入如何通过影响肠道微生物群，特别是Akkermansia muciniphila（A.muciniphila），来调节宿主对病原体的易感性。
研究方法
本研究采用了一种创新的实验设计，通过构建一个由14种细菌组成的合成人类肠道微生物群（14SM），并在无菌小鼠中进行定植，来模拟人类肠道微生物群落。研究将小鼠分为不同的合成微生物群落（SM）组，包括10SM、11SM、12SM、13SM和14SM，通过剔除特定的粘液降解细菌来探究它们对病原体易感性的影响。
研究中，小鼠被分为纤维丰富（FR）饮食组和纤维缺乏（FF）饮食组，通过16S rRNA基因测序、粪便Citrobacter rodentium（C.rodentium）负荷、粪便lipocalin-2（LCN-2）浓度、结肠长度和组织病理学评分等指标来评估小鼠对C.rodentium感染的易感性。
图1 实验时间线
研究结果
A.muciniphila对病原体易感性的调节作用
研究中发现，Akkermansia muciniphila（A.muciniphila）在纤维缺乏饮食下显著增加了宿主对Citrobacter rodentium（C.rodentium）的易感性。具体而言，在纤维丰富的饮食条件下，仅有A.muciniphila的11SM组小鼠显示出对C.rodentium感染的抵抗力，而在纤维缺乏饮食下，11SM组小鼠的C.rodentium负荷显著增加，与14SM组相似。
此外，缺乏A.muciniphila的13SM、12SM和10SM组在纤维缺乏饮食下也显示出增加的病原体负荷，尽管这种差异在大多数情况下并不显著。这些结果表明，A.muciniphila的存在或缺失在纤维缺乏饮食条件下决定了C.rodentium感染的进程，其作用可能通过增加粘液层的通透性来实现。
饮食纤维对肠道微生物群落结构的影响
研究还观察到，饮食纤维的缺乏导致了肠道微生物群落结构的变化。在纤维缺乏饮食下，A.muciniphila和（或）B.caccae（当存在于SM中时）的丰度增加，而纤维降解细菌如Eubacterium rectale和Bacteroides ovatus的丰度减少。这些变化导致在纤维缺乏饮食下，粘液降解细菌的相对丰度增加，而非粘液降解细菌的丰度减少。
此外，Desulfovibrio piger、Clostridium symbiosum和Collinsella aerofaciens等非粘液降解细菌在纤维缺乏饮食下也表现出增长，这可能与它们能够利用主要粘液降解细菌未利用的游离氨基酸和其他代谢产物有关。
粘液层厚度与通透性的变化
在纤维缺乏饮食下，14SM组小鼠的结肠粘液层厚度减少，粘液层的通透性增加，这可能为C.rodentium的侵袭提供了便利。通过使用1微米大小的珠子测量粘液层的穿透性，研究发现14SM纤维缺乏饮食组小鼠的粘液层通透性显著增加。这些结果表明，纤维缺乏饮食不仅减少了粘液层的厚度，还可能通过改变粘液层的完整性来影响病原体的易感性。
短链脂肪酸（SCFA）的变化
研究还关注了SCFA的变化，因为它们在促进肠道稳态和对C.rodentium的易感性中起着重要作用。研究发现，在所有SM组中，两种饮食之间的醋酸浓度没有差异，但丁酸浓度在所有饮食组中都有显著差异，除了10SM。
值得关注的是，在包含A.muciniphila的两组（14SM和11SM）中，纤维缺乏饮食组的盲肠丙酸浓度降低，这与缺乏A.muciniphila的完整群落（13SM）的结果形成对比。这些结果表明，A.muciniphila的代谢在纤维缺乏的小鼠中与纤维丰富的小鼠有所不同。
免疫反应与病原体转录组的变化
研究还评估了宿主免疫反应和C.rodentium转录组的变化，以探究A.muciniphila如何改变对C.rodentium的易感性。通过流式细胞排序（FACS）分析，研究发现在纤维缺乏饮食下，RORγt阳性T辅助细胞（CD4+RORγt+）群体显著减少，这可能与Th17细胞在清除C.rodentium中的关键作用有关（图2）。
图2 在感染后第3天，通过荧光激活细胞排序确定了小鼠中选定的免疫细胞群体占母群体的百分比
然而，宿主转录组数据的变异性很大，没有发现明显的群体聚类。相比之下，C.rodentium转录组数据显示了明显的饮食特异性聚类。尽管C.rodentium的转录组在不同条件下有所变化，但A.muciniphila的存在并没有影响C.rodentium的转录组，这表明A.muciniphila可能通过改变自身和其他群落成员的活动来增强对C.rodentium的易感性。
总结讨论
这项研究采用了合成微生物群落的方法，使得科学家能够精确操控肠道微生物的组成，从而更精确地显示特定细菌A.muciniphila对宿主健康的影响。这一方法有效地克服了以往研究中因自然微生物群落的复杂性和不可预测性所带来的挑战。
研究不仅聚焦于A.muciniphila对病原体易感性的影响，还进一步探讨了其在不同饮食条件下的作用变化。这些突破性的发现对于开发针对肠道健康的饮食干预措施和潜在的益生菌疗法具有重要的指导价值。
参考文献
WOLTER M, GRANT E T, BOUDAUD M, et al. Diet-driven differential response of Akkermansia muciniphila modulates pathogen susceptibility[J]. Mol Syst Biol, 2024, 20(6): 596-625. DOI: 10.1038/s44320-024-00036-7.
