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导语：如何在慢性肝病治疗中找到新的突破口？一项研究显示，炎症体——这一先天免疫系统中的关键调节器，或许能提供独特思路。一篇综述深入解析炎症体如何成为调控肝脏炎症和纤维化的新靶点，为治疗策略的创新发展提供了科学依据。
随着现代生活方式的改变，慢性肝病已成为全球性的公共卫生问题。据估计，全球有数百万人受到慢性肝病的困扰，其中包括酒精性肝病、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及其严重形式非酒精性脂肪肝性肝炎（NASH）。
这些疾病不仅严重影响患者的生活质量，还可能导致肝硬化、肝衰竭甚至肝癌，给患者及其家庭带来沉重的经济和心理负担。
炎症体，作为一种多蛋白信号平台，能够触发强烈的炎症反应，在人体的先天免疫系统中扮演着举足轻重的角色。Journal of Hepatology杂志发表了一篇题为“Inflammasomes in Chronic Liver Disease: Hepatic Injury,Fibrosis Progression and Systemic Inflammation”的综述，深入探讨了炎症体在慢性肝病进展中的关键作用，为慢性肝病的复杂病理过程提供了不一样的理解，同时对于开发新的诊断生物标志物和潜在治疗策略具有重要意义。
炎症体在肝脏疾病中的关键作用
在慢性肝脏疾病的背景下，炎症体作为先天免疫反应的核心分子机制，其激活对肝脏损伤、纤维化进展和系统性炎症具有显著影响。
炎症体的激活涉及多种细胞类型，包括肝细胞、库普弗细胞（Kupffer cells）和肝星状细胞（HSCs），它们通过模式识别受体（如Toll样受体TLRs和NOD样受体NLRs）感应到的损伤相关分子模式（DAMPs）和病原体相关分子模式（PAMPs）引发。
这些激活的炎症体进一步促进促炎症细胞因子的释放，如IL-1β、IL-18、TNF-α和IL-6，这些因子在肝脏炎症和纤维化中起着关键作用。
NLRP3炎症体的激活与肝脏损伤
NLRP3炎症体是目前研究最深入的炎症体之一，其激活与多种肝脏疾病相关。NLRP3炎症体的激活涉及一个两步过程：
“启动”阶段：由膜TLRs感应PAMPs并激活NF-κB信号传导，导致前体NLRP3和前体CASP1的表达增加；
“激活”阶段：需要第二次打击，如细胞外ATP、尿酸盐、β-淀粉样蛋白和活性氧（ROS）等，这些因素导致细胞内应激事件，如线粒体功能障碍、溶酶体功能障碍和组织蛋白酶释放，最终导致NLRP3炎症体的组装和激活（图1）。
图1 NLRP3炎症体的组装与激活机制
激活的NLRP3炎症体促进CASP1的自加工和活化，进而切割IL-1β和IL-18，导致这些炎症细胞因子的成熟和分泌。
非典型炎症体在肝脏疾病中的作用
除了典型的NLRP3炎症体，非典型炎症体也在肝脏疾病中发挥作用。非典型炎症体的激活涉及细胞质中的脂多糖（LPS），它直接招募并激活前体CASP4/5（在人类中）或前体CASP11（在小鼠中）。这些非典型半胱天冬酶虽然不能直接处理IL-1β和IL-18，但可以通过替代途径激活CASP1酶，进而促进IL-1β和IL-18的成熟和分泌。同时，非典型半胱天冬酶还能切割GSDMD，导致细胞膜孔道的形成和焦亡（一种炎症性细胞死亡方式）。
炎症体激活与肝脏纤维化的关系
炎症体激活在肝脏纤维化的发展中起着至关重要的作用。HSCs是肝脏纤维化的主要细胞来源，它们可以内化细胞外的NLRP3炎症体寡聚体，从而促进纤维化基因的表达，如转化生长因子β（TGF-β）和胶原蛋白1。此外，ROS的释放与HSCs的激活和肝纤维化增加有关。
在酒精相关肝病（ALD/ASH）和代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD/MASH）中，炎症体的激活与肝纤维化和肝硬化的发展密切相关。实验模型中，NLRP3缺陷小鼠在高脂饮食下表现出增加的肝脏脂肪变性、巨噬细胞浸润和肝损伤，同时伴随着脂肪组织炎症、胰岛素抵抗、肠道微生物群组成改变和细菌易位增加。
炎症体作为治疗靶点的潜力
综述中提到，针对炎症体的治疗干预在动物模型中显示出了积极的效果。例如，使用MCC950这一NLRP3炎症体的小分子抑制剂，可以减少实验性NASH小鼠模型中的肝脏炎症和纤维化。
此外，通过抑制P2RX7受体，可以减少高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的发展。这些研究结果表明，炎症体抑制剂可能成为治疗慢性肝病的新策略，尤其是在那些表现出高度炎症表型的患者中。然而，这些治疗策略的临床应用还需要进一步的研究和验证。
参考文献
TARU V, SZABO G, MEHAL W, et al. Inflammasomes in chronic liver disease: Hepatic injury, fibrosis progression and systemic inflammation[J]. J Hepatol, 2024, 81(5): 895-910. DOI: 10.1016/j.jhep.2024.06.016.
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编辑：耳东
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