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导语：在现代生活中，高脂饮食已成为健康的一大威胁，尤其是对肠道健康的影响尤为显著。一项研究显示，ω-3脂肪酸的摄入可能对肠道黏液层具有保护作用，从而对抗高脂饮食带来的负面影响。
随着现代生活节奏的加快，高脂饮食已成为许多人的日常选择，这不仅导致了肥胖问题的日益严重，还与多种慢性疾病如糖尿病、心血管疾病等密切相关。在这一背景下，肠道菌群与宿主健康之间的关系受到了广泛关注。
Gut Microbes杂志发表的一篇题为“The transplantation of the gut microbiome of fat-1 mice protects against colonic mucus layer disruption and endoplasmic reticulum stress induced by high fat diet”的文章，指出ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）可以通过调节肠道菌群，保护肠道黏液层不受高脂饮食的破坏，从而对抗肥胖及相关代谢紊乱。
研究方法
研究采用了一种创新的实验设计，将内源性ω-3 PUFA组织富集的fat-1转基因小鼠（能够将ω-6转化为ω-3 PUFA）与野生型（WT）小鼠进行对比。研究分为四组：WT小鼠喂食高脂饮食（HFD）或对照饮食（CTL），以及fat-1小鼠同样喂食HFD或CTL。
研究的主要对肠道黏液层的厚度和结构进行评估，同时关注肠道通透性、内质网应激标志物的表达、自噬标志物的表达以及肠道菌群组成等数据。
研究结果
肠道黏液层的保护作用
在研究中，HFD对WT小鼠的结肠黏液层产生了显著影响，其黏液层厚度几乎是CTL喂养的WT小鼠的两倍。
具体而言，HFD喂养的WT小鼠黏液层厚度达到了显著的增加，而这一变化在fat-1小鼠中并未观察到。fat-1小鼠，无论是否接受HFD，其黏液层厚度与CTL饮食的WT和fat-1小鼠相似，表明内源性ω-3 PUFA的组织富集完全阻止了HFD引起的黏液层变化。
此外，与CTL饮食的WT小鼠相比，HFD饮食的WT小鼠结肠中Muc2基因表达降低，而fat-1小鼠（无论HFD或CTL）的Muc2基因表达与CTL饮食的WT小鼠相似。这些结果表明，ω-3 PUFA的组织富集可能通过维持Muc2的表达和黏液层的结构，保护小鼠免受HFD引起的黏液层结构变化的影响（图1）。
注：a. 染色的卡诺伊固定结肠组织切片的代表性照片，来自喂养CTL或HF饮食的野生型（顶部）和fat-1（底部）小鼠（每组n=8），用于测量黏液层厚度；b. 结肠中Muc2、杯状细胞分化因子Klf4和Tff3以及KLF4蛋白表达的mRNA水平，这些因子参与黏膜保护和黏液增厚（每组n=8）。
图1 高脂饮食喂养的fat-1小鼠对结肠黏液层的破坏具有保护作用
内质网应激的缓解
研究还观察到，与CTL饮食的WT小鼠相比，HFD饮食的WT小鼠结肠中内质网应激标志物的表达增加，包括BiP（免疫球蛋白重链结合蛋白）、CHOP（C/EBP同源蛋白）和磷酸化eIF2α（Eukaryotic initiation factor 2α）的水平。
然而，在接受HFD的fat-1小鼠中，这些标志物的表达与CTL饮食的动物相似，表明ω-3 PUFA的组织富集在HFD喂养的小鼠中预防了结肠内质网应激。这些发现与之前的研究结果一致，即ω-3 PUFA通过减轻内质网应激来保护结肠黏液层的结构和功能（图2）。
注：小鼠（fat-1转基因和野生型同胞）被喂养CTL或高脂（HF）饮食11周；a. 喂养CTL或HF饮食的野生型（WT）（上图）和fat-1小鼠（下图）远端结肠中BiP免疫组化染色的代表性照片（20倍物镜）。结肠GRP78/Bip mRNA表达；b. 结肠CHOP、Edem1 mRNA表达及CHOP、eIF2α和磷酸化eIF2α（Ser51）蛋白表达（每组n=8）。
图2 高脂饮食喂养的fat-1小鼠结肠内质网应激标志物得到缓解。
肠道菌群的调节作用
在肠道菌群分析中，fat-1小鼠显示出与WT小鼠不同的肠道菌群组成。特别是，fat-1小鼠的肠道菌群中Butyricicoccus、Prevotellaceae_UCG-001、Peptococcus和Bifidobacterium的丰度更高。这些变化可能与ω-3 PUFA的组织富集有关，因为这些细菌与肠道健康和免疫调节有关。
将fat-1小鼠的肠道菌群移植到WT小鼠中，可以改善HFD引起的体重增加、代谢参数恶化和肠道通透性增加等问题。这些结果表明，ω-3 PUFA的组织富集通过调节肠道菌群，对肥胖和相关代谢紊乱具有保护作用。
代谢参数的改善
在代谢参数方面，接受fat-1小鼠肠道菌群移植的HFD喂养的WT小鼠表现出较低的体重增加和改善的葡萄糖耐受性。具体来说，与接受WT小鼠肠道菌群移植的HFD喂养的WT小鼠相比，前者的体重增加减少了（9.2±1.7）与（13.0±1.8）的差异。
接受fat-1小鼠肠道菌群移植的HFD喂养的WT小鼠在口服葡萄糖耐受性测试（OGTT）和胰岛素耐受性测试（ITT）中表现更好，表明肠道菌群的移植可以改善HFD引起的代谢紊乱。
结肠黏液层厚度的维持
在评估结肠黏液层厚度时，研究发现，接受WT小鼠肠道菌群移植的HFD喂养的WT小鼠黏液层厚度增加，而接受fat-1小鼠肠道菌群移植的HFD喂养的WT小鼠黏液层厚度与CTL饮食的动物相似。
同时，结肠Muc2基因表达在HFD喂养的WT小鼠中显著增加，但在接受fat-1小鼠肠道菌群移植的小鼠中未受影响。这些结果进一步证实了ω-3 PUFA的组织富集和肠道菌群移植对维持结肠黏液层完整性的重要性。
内质网应激标志物的表达调控
接受WT小鼠肠道菌群移植的HFD喂养的WT小鼠结肠中CHOP、Atf4和Edem1的mRNA表达增加，而接受fat-1小鼠肠道菌群移植的小鼠这些表达水平与对照组相似。也就表明，fat-1小鼠的肠道菌群可能通过减轻内质网应激来保护HFD喂养的WT小鼠。
总结讨论
这项研究不仅证实了ω-3 PUFA对肠道屏障的保护作用，而且还揭示了这种保护作用是通过改变肠道菌群的组成来实现的。这一发现为开发新的治疗策略提供了重要线索，即通过调节肠道菌群来改善肠道健康，从而对抗肥胖和相关代谢疾病。
这项研究强调了饮食、肠道菌群和宿主健康之间的复杂相互作用，并为未来的研究提供了新的方向，即探索ω-3 PUFA作为肠道健康促进剂的潜力。
参考文献
BOURRAGAT A, ESCOULA Q, BELLENGER S, et al. The transplantation of the gut microbiome of fat-1 mice protects against colonic mucus layer disruption and endoplasmic reticulum stress induced by high fat diet[J]. Gut Microbes, 2024, 16(1): 2356270. DOI: 10.1080/19490976.2024.2356270.
