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导语：近年来，心力衰竭与癌症之间的联系逐渐受到关注。一项研究显示心力衰竭可能通过影响肠道微生物群的组成，进而导致结肠肿瘤形成。
在全球化的健康趋势中，心力衰竭（HF）和癌症已成为全球死亡的两大主要原因。近年来，流行病学研究揭示了心力衰竭患者更容易发展成癌症，尤其是在结直肠癌（CRC）领域。尽管已有预临床研究提供了一些洞见，但心力衰竭与癌症之间的确切联系机制仍然不明确。肠道微生物群失调与癌症进展之间的联系已被广泛研究，而心力衰竭患者显示出的肠道微生物群失调现象，为这一联系提供了新的研究视角。
Cardiovascular Research发表的研究文章“Heart Failure-Induced Microbial Dysbiosis Contributes to Colonic Tumour Formation in Mice”，中显示：HF通过改变肠道微生物群的组成，增加了结直肠癌（CRC）小鼠模型中肿瘤的形成风险。
研究方法
本研究采用了预临床模型，通过心肌梗死（MI）手术在C57BL/6J小鼠上诱导HF，并以假手术（sham surgery）作为对照。6周后收集粪便样本，进行16s rRNA测序，并进行粪便微生物群移植（FMT）。在无菌小鼠中通过Azoxymethane/Dextran sodium sulphate（AOM/DSS）诱导CRC肿瘤生长，并将这些小鼠移植了来自MI或假手术小鼠的粪便。主要评价指标包括内窥镜疾病评分、肿瘤数量、肿瘤大小和肿瘤负荷。研究结果还包括了通过实时PCR和组织学评估的肠道屏障功能和炎性标志物的表达。
研究结果
心力衰竭诱导的肠道微生物群失调
通过HF诱导的肠道微生物群失调情况，研究人员发现，MI相关的HF导致了α-多样性的下降，这一变化通过16s rRNA测序得到证实。具体而言，与假手术组相比，MI诱导的HF小鼠的粪便样本显示出细菌种类数量的减少，以及Shannon多样性指数的降低，表明微生物多样性的降低。此外，主坐标分析（PCoA）显示MI小鼠与假手术小鼠的肠道微生物组成存在明显分离，进一步证实了心力衰竭对肠道微生物群组成的影响。
粪便微生物群移植对结直肠癌肿瘤形成的影响
研究进一步探讨了心力衰竭诱导的肠道微生物群失调对CRC肿瘤形成的影响。通过将心力衰竭小鼠的粪便微生物群移植到无菌小鼠中，并诱导CRC肿瘤生长，研究发现，与假手术组相比，接受心力衰竭小鼠粪便移植的小鼠显示出更高的内窥镜疾病评分和肿瘤数量。
具体数据显示，心力衰竭小鼠粪便移植组的CRC小鼠肿瘤数量增加了30%（平均22.29±5.3 vs. 29.0±6.0，P=0.0043），整体肿瘤负荷也显著增加（平均22.65±5.6 vs. 31.43±13.3，P=0.041）。表明心力衰竭小鼠的肠道微生物群可能促进了CRC肿瘤的形成和进展。
图1 结肠肿瘤数量、肿瘤的平均大小，及计算的肿瘤负荷来自心肌梗死
肿瘤组织中的细胞增殖和凋亡变化
在肿瘤组织中，研究观察到细胞增殖标志物Ki67阳性细胞的百分比在心力衰竭小鼠粪便移植组中更高，这表明肿瘤细胞的增殖活性增强。
图2 Ki67阳性细胞的百分比
此外，通过RNA测序分析，研究还发现与细胞增殖和凋亡相关的基因表达发生了变化。特别是与细胞凋亡相关的基因表达下调，而与细胞增殖相关的基因表达上调，这可能解释了心力衰竭小鼠粪便移植组的CRC小鼠肿瘤数量和肿瘤负荷增加的原因。
注：（A）火山图展示了差异表达基因及其显著性；（B）条形图表示在特定生物学过程中检测到的基因数量（来自FMT-MI中上调基因的列表），仅显示基于显著性（FDR，由虚线表示）的前25个过程；（C）条形图表示在特定生物学过程中检测到的基因数量（来自FMT-MI中下调基因的列表），同样仅显示基于显著性（FDR，由虚线表示）的前25个过程；（D）条形图表示在特定生物学过程中检测到的基因数量（来自FMT-MI中下调和上调基因的列表），仅包括与增殖、细胞死亡、凋亡、分裂相关的术语。
图1 CRC小鼠接受HF小鼠粪便移植后结肠组织中的差异基因表达分析和富集的生物学过程
微生物群失调与肿瘤形成的潜在机制
研究结果还揭示了心力衰竭诱导的肠道微生物群失调可能通过影响肠道屏障功能和低级别炎症来促进肿瘤形成。尽管在研究中，心力衰竭小鼠的肠道屏障功能和炎性标志物的表达并没有显著变化，但研究提出了心力衰竭可能通过其他机制影响肠道微生物群的假设。此外，研究还发现，与心力衰竭相关的肠道微生物群变化与人类心力衰竭和CRC患者中的微生物群变化具有相似性，这为心力衰竭与CRC之间的联系提供了进一步的支持。
总结讨论
这项研究直接展示了心力衰竭如何通过肠道微生物群的变化影响结肠肿瘤的形成。这一发现不仅为心力衰竭与癌症之间的联系提供了新的视角，也为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。通过调节微生物群，可能为减轻心力衰竭相关的共病，尤其是癌症，提供了新的治疗途径。这一研究强调了心力衰竭与癌症之间复杂的相互作用，并为心力衰竭患者的癌症预防和治疗提供了新的研究方向。
参考文献
DE WIT S, GEERLINGS L, SHI C, et al. Heart failure-induced microbial dysbiosis contributes to colonic tumour formation in mice[J]. Cardiovasc Res. 2024, 120(6): 612-622. DOI: 10.1093/cvr/cvae038.
