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导语：腹痛作为炎性肠病常见症状，严重影响患者生活质量。研究显示，血管紧张素Ⅱ通过激活AT1受体，可能是引起腹痛的关键因素。
随着现代生活节奏的加快，炎性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）的发病率在全球范围内呈上升趋势，严重影响患者的生活质量。IBD患者常伴有腹痛，但现有的止痛药物效果有限或副作用难以忍受。因此，深入理解引起疼痛的机制，对于开发新的治疗策略至关重要。
Pain杂志发表的研究论文“Transcriptomic Profiling Reveals a Pronociceptive Role for Angiotensin Ⅱ in Inflammatory Bowel Disease”中表明，在炎性肠病中，Ang Ⅱ通过其受体AT1直接激活结肠伤害感受器，可能在IBD相关腹痛中发挥关键作用。
研究方法
本研究采用了全转录组基因表达分析方法，通过批量RNA测序比较了UC和CD患者的结肠活检样本与非炎症对照样本。
研究对象包括UC患者9例、CD患者分为药物初治（CDN）7例和治疗难治（CDT）7例，以及非炎症对照8例。研究中，通过基因上调和相应的受体在小鼠结肠感觉神经元中的表达来识别潜在的致痛介质。通过感觉神经元和结肠传入神经活动的实验评估了已识别介质的致痛活性。
研究的主要终点是Ang Ⅱ在UC患者样本中表达的增加，次要终点包括Ang Ⅱ对感觉神经元活动的影响。
研究结果
Agt表达量在UC患者中显著增加
在UC患者的结肠活检样本中，研究者发现血管紧张素原（Agt）的表达量显著增加，达到了非炎性对照组的7.6倍。这一发现与之前的研究结果相一致，表明Agt mRNA在炎性肠病中起到关键作用。
Agt是血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）的前体，其在UC中的高表达可能与Ang Ⅱ的生成增加有关，进而影响结肠的感觉神经元。
图1 与非炎性对照组相比，UC（蓝色）和CD（黄色）中上调基因的重叠部分（i），及在UC（ii）和CD（iii）中上调（蓝色）或下调（橙色）的所有基因
Ang Ⅱ对感觉神经元的影响
研究进一步探讨了Ang Ⅱ对小鼠背根神经节（DRG）感觉神经元的影响。结果显示，Ang Ⅱ能够引起39.8%的感觉神经元内钙离子浓度的增加，这些神经元多数为小尺寸，具有痛觉神经元的特征。尤其是Ang Ⅱ敏感的神经元与辣椒素敏感的神经元有很高的共敏感性，82.8%的Ang Ⅱ敏感神经元对辣椒素也有反应（图2）。
注：基线（顶部）、Ang Ⅱ应用期间（中间）和辣椒素应用期间（底部）的Fluo4荧光（左），Fluo4荧光追踪图显示了对Ang Ⅱ（30秒）和辣椒素（10秒）顺序应用的反应（右）
图2 Ang Ⅱ敏感的神经元与辣椒素敏感的神经元的共敏感性
此外，Ang Ⅱ敏感的神经元中86.6%表达Nav1.8（一种痛觉神经元标记物）。这些结果表明，Ang Ⅱ可能通过直接作用于痛觉神经元来引起痛觉反应。
AT1受体在Ang Ⅱ致痛效应中的作用
研究中还发现，AT1受体拮抗剂valsartan能够抑制Ang Ⅱ引起的神经元内钙离子浓度增加，表明Ang Ⅱ的致痛效应至少部分是通过AT1受体介导的。此外，使用AT2受体拮抗剂PD123319并未影响Ang Ⅱ的效应，进一步证实了AT1受体在这一过程中的关键作用。这些发现为未来针对AT1受体的药物开发提供了科学依据。
Ang Ⅱ对结肠传入神经活动的影响
在对小鼠腰交感神经（LSN）的研究中，Ang Ⅱ被证实能够引起浓度依赖性的传入神经活动增加。1 mM的Ang Ⅱ能够引起传入神经活动峰值增加（9.5±2.8）次/秒。预处理组织与AT1受体拮抗剂能够显著减少Ang Ⅱ引起的传入神经活动增加，而AT2受体拮抗剂则没有影响。
通过遗传方法消融非肽类感觉神经元后，Ang Ⅱ引起的传入神经活动增加被减弱，这进一步证实了Ang Ⅱ通过AT1受体直接激活感觉神经元的途径。
性别差异对Ang Ⅱ反应的影响
研究还观察到性别差异对Ang Ⅱ反应的影响。在女性小鼠中，基础和Ang Ⅱ诱导的LSN活动低于男性小鼠，尽管Ang Ⅱ引起的活动变化比例在两性之间相似。这一发现提示性别可能是影响IBD疼痛反应的一个重要因素。
总结讨论
这项研究揭示了Ang Ⅱ在IBD疼痛中的作用，并提出了AT1受体作为新的治疗靶点。这一发现不仅为IBD疼痛机制的理解提供了新的分子层面的证据，也为开发针对性的止痛疗法提供了可能。通过阻断Ang Ⅱ的AT1受体，可能为IBD患者提供更为有效的疼痛管理策略，改善他们的生活质量。
参考文献
HIGHAM J P, BHEBHE C N, GUPTA RA, et al. Transcriptomic profiling reveals a pronociceptive role for angiotensin II in inflammatory bowel disease[J]. Pain, 2024, 165(7): 1592-1604. DOI: 10.1097/j.pain.0000000000003159.
