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导语：抗微生物耐药性危机日益严峻，我们的肠道微生物能否在抗生素治疗中保持平衡？研究发现，在耐多药结核病抗生素治疗压力下，肠道微生物组不仅表现出适应性，还发展出抗药性进化的能力。
在全球化的背景下，抗微生物耐药性（AMR）已成为全球公共卫生面临的重大挑战。据世界卫生组织（WHO）估计，如果不采取行动，到2050年，抗微生物耐药性可能导致每年约1 000万人死亡。
Science Translational Medicine上刊发的“Commensal Antimicrobial Resistance Mediates Microbiome Resilience to Antibiotic Disruption”研究中指出，肠道微生物组在长期抗生素压力下能够进化出抗药性，从而促进微生物组的恢复和抗药性的发展。
研究方法
这项研究是一项单臂观察性试验，对多药耐药结核病（MDR-TB）治疗对粪便微生物组的影响进行评估，并利用纵向数据来模拟结核病的炎性反应。
研究共招募了24例MDR-TB患者。研究期间，患者接受标准治疗，包括贝达喹啉、利奈唑胺、左氧氟沙星、氯法齐明和吡嗪酰胺。治疗方案持续20至24个月，其中贝达喹啉在治疗6个月后停止使用，利奈唑胺在治疗12个月后停止使用。
在治疗开始前（第0天）及治疗期间第2周、第1个月、第2个月、第6个月和治疗结束时，收集参与者的粪便样本、血液样本和痰液样本（图1）。粪便样本用于微生物组分析，血液样本用于评估外周血转录组，痰液样本用于测定结核分枝杆菌的培养阳性时间（TTP）。
图1 在治疗期间的基线（第0天）、2周、1个月、2个月、6个月以及治疗结束时（20-24个月）测量了阳性时间（TTP）
研究结果
微生物组多样性的快速下降与恢复
在MDR-TB治疗期间，患者肠道微生物组经历了明显的多样性变化。治疗开始后两周内，微生物组多样性迅速下降，这一低多样性状态持续至1个月、2个月和6个月的检查点。
通过线性混合效应模型分析，与基线相比，治疗期间微生物组多样性明显下降，且具有统计学意义（P＜0.05）。然而，到了治疗结束时，微生物组多样性恢复至基线水平，显示出意外的恢复力。这一现象可能代表了对MDR-TB治疗的一种适应形式，表明肠道微生物组在长期抗生素压力下能够自我调节，恢复其原有的多样性（图2）。
图2 在不同的时间点为每位研究志愿者计算微生物组多样性，并使用逆辛普森指数进行量化
微生物组组成与功能通路的显著变化
通过元基因组测序技术，研究人员发现23.6%的物种丰度变化可以归因于MDR-TB治疗引起的微生物组变化。
具体来说，治疗初期，与短链脂肪酸（SCFA）生成相关的细菌类群，其丰度显著下降。除了物种丰度的变化，研究还发现40.1%的功能通路丰度变化与治疗有关。治疗初期，与纤维降解和短链脂肪酸生成相关的代谢通路丰度降低。与此同时，与炎性反应和肠道屏障功能相关的代谢通路受到抑制，可能导致肠道的免疫调节和屏障功能收到影响影响。
值得注意的是，尽管治疗初期微生物组遭受了干扰，但在治疗后期，大多数因抗生素而减少的物种和功能通路的丰度逐渐恢复至接近或达到基线水平。
抗药性基因的丰富与微生物组的适应性进化
研究还发现，MDR-TB治疗显著增加了肠道微生物组中抗药性基因（ARG）的丰度，这一效应涵盖了广泛的抗生素类别。特别是在治疗的前两周，97个ARG的丰度显著增加，这些基因编码了对主要广谱抗生素类别抗性。
随着治疗的进行，大多数ARG的丰度逐渐恢复至基线水平，表明肠道微生物组在长期抗生素压力下能够发生适应性进化。这一发现强调了长期抗生素治疗可能促进了ARG的传播和微生物组药物抵抗。
图3 与基线相比，富集或抑制ARG总数的量化（左），及在不同时间点受MDR-TB治疗影响的ARG抗性类别频率（饼图显示，右）
微生物组与炎性反应的关联
研究进一步探讨了微生物组变化与结核病炎性状态之间的关系。研究者发现发现结核分枝杆菌（Mtb）的清除和微生物组的变化共同影响了结核病炎性标志物的表达。
尤其是与短链脂肪酸生成相关的细菌类群的丰度增加与外周炎性途径的减少相关，而与炎性相关的肠杆菌科的丰度增加则与外周炎症和结核病相关基因签名的增加相关。即表明肠道微生物组的组成变化与结核病炎性状态的改善密切相关，为理解宿主-微生物组相互作用在慢性感染治疗中的作用提供了新的视角。
总结讨论
这项研究探讨了长期抗生素治疗对肠道微生物组的影响，特别是在耐药性发展中的作用。研究不仅证实了微生物组的抗药性进化，还揭示了这一进化如何影响微生物组的恢复和抗药性发展。这些发现对于理解抗微生物耐药性的复杂性具有重要意义，并可能为开发新的抗感染策略提供科学依据。
参考文献
BHATTARAI S K, DU M, ZEAMER A L, et al. Commensal antimicrobial resistance mediates microbiome resilience to antibiotic disruption[J]. Sci Transl Med, 2024, 16(730): eadi9711. DOI: 10.1126/scitranslmed.adi9711.
