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NLR、RDW、PCT及IL-6联合在预测急性反流性胆管炎并发脓毒血症中的临床意义
引证本文：
巫泓生,廖碧玲,张薇, 等. NLR、RDW、PCT及IL-6联合在预测急性反流性胆管炎并发脓毒血症中的临床意义[J]. 肝胆胰外科杂志, 2024, 36(11): 673-678.
巫泓生，廖碧玲，张薇，曹天生，嵇腾飞，罗玉媚，马克强
广州市花都区人民医院 肝胆胰外科，广东 广州 510800
[基金项目] 广州市花都区基础与应用基础研究区院联合项目（23HDQYLH06）。
[第一作者] 巫泓生（1982—），男，广东广州人，副主任医师，硕士。
[通信作者] 马克强，主任医师，Email：mkq9928@hotmail.com。
[摘 要] 目的 探讨炎性指标中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、红细胞分布宽度（RDW）、降钙素原（PCT）及白介素6（IL-6）在预测急性反流性胆管炎并发脓毒血症中的临床意义。方法 对2019年1月至2021年12月广州市花都区人民医院肝胆胰外科收治的98例急性反流性胆管炎患者临床资料进行回顾性分析。根据患者发病24 h内是否并发脓毒血症分为脓毒血症组（n=37）和对照组（n=61）。运用单因素分析法对患者一般资料、入院时收缩压、心率、身体质量指数（BMI），发病6 h内实验室检查以及急性胆管炎病情严重程度评分（TG 18分级）进行分析。应用二元Logistic回归对单因素分析中具有统计学意义（P<0.05）的风险因素进行多因素分析。运用ROC曲线计算NLR、RDW、PCT及IL-6各独立风险因素及四者联合的诊断灵敏度、特异度、最佳截断值及曲线下面积（AUC）。最后根据NLR、RDW、PCT、IL-6各独立风险因素及四者联合做出相应的列线图。结果 单因素分析结果显示，在糖尿病、冠心病、白细胞计数（WBC）、NLR、RDW、C反应蛋白（CRP）、PCT、谷草转氨酶（AST）及IL-6方面，脓毒血症组和对照组间的差异均有统计学意义（P<0.05）；多因素Logistic回归结果显示，NLR、RDW、PCT及IL-6是反流性胆管炎并发脓毒血症的独立风险因素（P<0.05）。ROC分析结果显示，PCT、RDW、NLR及IL-6四者联合的预测灵敏度及特异度均比单一指标要高，分别达到87.0%和86.9%；同样地，四者联合的AUC均比单一指标的要高，达到0.938。结论 NLR、RDW、PCT及IL-6的升高和急性反流性胆管炎患者并发脓毒血症关系密切，其在预测急性反流性胆管炎并发脓毒血症中具有重要的临床意义。
1 资料和方法
1.1 一般资料
研究对象来自2019年1月至2021年12月广州市花都区人民医院肝胆胰外科收治的98例急性反流性胆管炎患者，其中男45例，女53例，平均年龄（58.6±15.1）岁。所有患者以腹痛为主要症状，发病至收治入院小于1 h，入院后完善相关辅助检查，结果符合《东京指南2018》急性反流性胆管炎诊断标准：（1）腹痛伴或不伴畏寒发热；（2）检验结果表明白细胞、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、PCT等衡量炎症的指标水平升高；（3）不同程度的肝功能损害；（4）CT影像学检查显示胆道有不同程度的积气，提示胆道有反流。根据成人脓毒血症防治的新指南推荐，以序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）≥2分作为脓毒血症诊断标准。病例排除标准：（1）急性胆管炎不合并胆管反流；（2）急性化脓性梗阻性胆管炎；（3）合并急性胰腺炎；（4）脓毒血症来源于其他脏器如严重呼吸道感染、泌尿系感染等。本研究方案经南方医科大学附属花都医院伦理委员会审批（批号：2023088）。
1.2 研究方法
1.2.1 研究分组与单因素分析 根据患者发病后24 h内是否并发脓毒血症，将98例患者分为脓毒血症组（n=37）和对照组（n=61）。所有患者入院后均给予抗感染、液体复苏等治疗，并对患者一般资料[性别、年龄、病因、既往病史（糖尿病、冠心病及高血压）]，入院时收缩压、心率、身体质量指数（body mass index，BMI），发病6 h内实验室检查[白细胞计数（white blood cell，WBC）、血小板计数、淋巴细胞计数、NLR、RDW、CRP、PCT、动脉血乳酸浓度、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、纤维蛋白酶（fibrinogen，FIB）、D-二聚体、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）及IL-6]，以及急性胆管炎病情严重程度评分（TG 18分级）进行收集。采用单因素分析法对上述可能导致反流性胆管炎并发脓毒血症的风险因素进行分析，以P＜0.05筛选出脓毒血症组和对照组之间差异具有统计学意义的风险因素。
1.2.2 多因素回归及ROC分析 基于单因素分析结果，对具有统计学意义的风险因素采用多因素Logistic回归进行分析并构建预测模型。根据预测概率，采用ROC曲线对独立因素及PCT、RDW、NLR、IL-6联合因素进行灵敏度、特异度分析，并计算曲线下面积（AUC）及最佳截断值，再基于以上构建模型和验证后，做出该预测模型的列线图（nomogram），并对模型的风险因素进行评分。
1.3 统计学分析
本研究统计学及作图采用R语言4.3.1版本。连续型变量的差异性分析，当数据符合正态分布时，采用均数±标准差表示，t检验比较两组差异；当数据不满足正态分布时，用中位数（四分位数间距）表示，用非参数（Mann-Whiney）检验比较两组差异。非连续型数据的组间比较采用χ2检验。Logistic模型的构建采用广义线性模型“glm”函数进行拟合，并设置拟合方式为二项分布“binomial”。模型验证方面，区分度检验的ROC曲线及AUC计数采用“pROC”程序包，最后采用“rms”程序包中的“nomogram”函数计算各风险因素的评分并构建列线图。
2 结果
2.1 单因素分析
单因素分析结果显示，糖尿病、冠心病、WBC、NLR、RDW、CRP、PCT、AST及IL-6在脓毒血症组和对照组之间的差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组患者一般资料分析比较如表1所示。
2.2 多因素Logistic回归分析
本研究采用二元Logistic回归法对上述单因素分析中两组差异具有统计学意义的9个风险因素进行分析，结果显示，其中4个因素包括NLR（OR=2.674，95%CI 1.885-4.723）、RDW（OR=2.453，95%CI 1.763-3.768）、PCT（OR=2.357，95%CI 1.835-4.056）、IL-6（OR=4.221，95%CI 2.465-9.543）为急性反流性胆管炎并发脓毒血症的独立风险因素（均P＜0.0001）。具体见表2。
2.3 独立风险因素ROC分析及预测列线图
为进一步验证独立风险因素对急性反流性胆管炎并发脓毒血症预测的灵敏度和特异度，本研究对Logistic回归结果差异有统计学意义的独立风险因素进行ROC分析，结果表明，联合PCT、RDW、NLR及IL-6的预测灵敏度及特异度均明显高于单一指标，分别达到87.0%和86.9%；同样地，联合PCT、RDW、NLR及IL-6的AUC均明显高于单一指标，达到0.938，具体见表3和图1。
各独立风险因素的预测评分、总评分及预测概率的列线图见图2。
3 讨论
Oddi括约肌损伤或功能丧失是引发反流性胆管炎的主要原因。人体肠道存在大量菌群，细菌一旦经功能丧失的Oddi括约肌反流至胆道系统即可引发急性胆道感染，严重时可因病原微生物通过损害的肝血窦毛细血管内皮细胞进入血液循环系统，引发脓毒血症、感染性休克甚至MODS。因此，对急性反流性胆管炎患者早期病情的评估，及对可能并发脓毒血症风险因素的及时干预有重要临床意义。本研究通过运用Logistic回归构建急性反流性胆管炎并发脓毒血症预测模型，结果显示在急性反流性胆管炎发病早期，PCT、RDW、NLR及IL-6的升高对并发脓毒血症具有较高的诊断灵敏度和特异度，有良好的预测价值。
脓毒血症是病原微生物感染导致的全身炎性反应综合征，其具体发病机制目前尚未完全阐明，有研究表明炎症因子在脓毒血症发病机制中起到重要的介导作用。发病早期，病原微生物抗原激发机体免疫系统，产生大量炎症细胞因子如CRP、PCT、IL-6、IL-7及TNF-α等，形成“炎症细胞因子风暴”，该阶段机体处于免疫亢进状态，大量的细胞因子的释放虽然在一定程度上抑制了病原微生物，但却对微循环血管内皮造成一定损伤，导致器官功能损害。本研究分析表明，PCT、RDW、NLR及IL-6的升高对急性反流性胆管炎并发脓毒血症有明显的预测作用，研究者对上述4种炎症因子和脓毒血症发病的关系做如下分析。（1）近年来，NLR在脓毒血症的预测与预后作用方面的研究日益增多，相关结果表明，NLR对急性胆管炎及脓毒血症的诊断与预后有良好的预测价值。在急性反流性胆管炎脓毒血症发病过程中，作为人体非特异性炎症反应细胞，中性粒细胞计数反应性地增加及迅速释放入血，而作为主导免疫应答的淋巴细胞活化并迁至炎性组织中，导致NLR比例升高。（2）RDW是红细胞大小和离散程度的反映，RDW在急性反流性胆管炎并发脓毒血症中升高的机制目前尚未完全明确，可能是因严重的炎症反应增加了红细胞的死亡及缩短了红细胞的寿命；且严重的胆管炎并发脓毒血症可能导致合成红细胞的基本原料（如B族维生素、叶酸、铁等）相对缺乏，造成红细胞合成障碍而增加了其异质性；另外，脓毒血症引发的细胞因子（如IL-6、IL-1及TNF-α等）风暴对红细胞成熟的抑制也是导致RDW升高的因素。有关RDW对预测急性胆管炎患者预后的研究，Acehan等指出，RDW对预测急性胆管炎并发脓毒血症及患者预后均有一定的临床意义。（3）IL-6是活化的T细胞和成纤维细胞产生的淋巴因子，参与人体的免疫应答、炎症、造血功能及基因的激活，IL-6适当升高而激活的炎症反应在宿主对抗病原微生物的机制上发挥着重要作用，然而过度的IL-6释放可导致血管内皮细胞损伤而增加血管通透性，导致器官出血，随后又可激活并加速微循环中纤维蛋白原的形成并阻塞毛细血管网，引发血栓形成，以上效应均可导致宿主脓毒血症及器官功能障碍甚至衰竭。在脓毒血症的诊断与预后方面，Song等研究表明，IL-6对脓毒血症性休克诊断的灵敏度为80.4%，特异度为88.9%，且过度升高的IL-6对脓毒血症患者28d内死亡有较高的预测价值。（4）PCT是一种无激素活性的糖蛋白，是降钙素的前肽物质，在全身细菌感染时，PCT水平会异常升高，并且与感染的严重程度呈正相关。因此，PCT被广泛用作诊断细菌感染的敏感指标，特别是在脓毒血症等严重感染疾病的早期诊断中具有重要价值。研究表明，在脓毒血症的发生发展过程中，PCT水平不仅会随着感染的严重程度而升高，而且可以反映脓毒血症的治疗效果，为临床医师调整治疗方案提供依据。
尽管本研究表明NLR、RDW、PCT及IL-6在预测急性反流性胆管炎并发脓毒血症中有积极的临床意义，但本研究尚存在一定的局限性，如纳入的病例数相对较少，为单中心、小样本的回顾性研究，且本研究缺乏外部验证，这些将在未来的研究中进一步开展并加以完善。
第一作者：
通信作者：
科室介绍
广州市花都区人民医院肝胆胰外科是广州市重点学科，科室人员结构和人才梯队建设合理，其中有硕士生导师3名。肝胆胰外科主要开展肝胆胰脾良恶性疾病的诊治。早在1999年即在广州市花都区率先开展第一例腹腔镜胆囊切除术，科室经过近30年的努力发展，形成了以腹腔镜和内镜微创手术为主的技术特色，微创手术占总手术量的93%以上，微创手术占比在广州市地区排名第一位。科室拥有先进的3D腹腔镜、4k荧光腹腔镜设备，功能强大的移动超声和十二指肠镜（包括子母镜），目前常规开展腹腔镜胰十二指肠切除术、肝癌根治术，腹腔镜胆肠吻合术，腹腔镜脾脏切除加贲门血管离断术。近年来内镜和超声下胆道介入技术突飞猛进，目前是广州市花都区唯一开展胆道内镜和超声介入的外科科室，每年完成内镜下胆总管取石，胆道肿瘤梗阻后支架植入术，经超声胆道穿刺等各类手术200余例，ERCP手术量在广州地区排名第二。科研方面，近三年承担了省、市、区及院内科研基金10余项，经费达130余万；发表医学科研论文30篇，其中SCI收录17篇；近三年申请及授权专利3项其中发明专利1项。
目前科室获得广东省人民医院胰腺中心花都分中心（国家临床重点专科建设项目）、华南胰腺微创联盟会员单位、肝胆结石外科联盟副理事长单位、广东省肝胆胰微创培训基地、广东省肝胆外科加速康复外科（ERAS）示范病房共建单位、广东省胰腺微创诊疗联盟副会长单位、广东省ERCP联盟常务理事单位、广州市肝胆外科ERAS联盟。
肝胆胰外科杂志
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排版 | 吴 珊
校对 | 王郦莹
责编 | 鲁翠涛
