专家笔谈 | 肝癌新辅助治疗的展望

新辅助治疗的理念始于乳腺癌的治疗，主要用于减少术后复发。此后新辅助治疗的理念逐渐被应用于结直肠癌、食管癌等癌种。经动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）术是最早被应用于肝癌的新辅助治疗手段，通过动脉插管精准地将化疗药物和栓塞颗粒递送至肿瘤，使得肿瘤缩小和微小转移灶消灭来减少肿瘤的复发。但是一项前瞻性随机对照研究显示，在CNLC Ⅰb期及以上分期患者中应用TACE作为新辅助治疗未获得无病生存期（disease-free survival，DFS）和总体生存期（overall survival，OS）方面的获益，同时，在TACE新辅助组中，有4例患者因为疾病进展和1例患者因为肝功能衰竭而失去手术机会。

以索拉非尼、仑伐替尼为代表的小分子靶向药物在晚期肝癌治疗中展现出了曙光。而随着免疫检查点抑制剂的研发进展，以靶向和免疫为代表的系统治疗在不可切除或中晚期肝癌中取得了良好的效果。在IMbrave150研究中，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的靶免组合取得了30.0%的客观缓解率（objective response rate，ORR）以及19.2个月的中位生存时间。如果在靶向和免疫治疗的基础上联合TACE和肝动脉灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）等局部治疗则有望获得更好的效果。一项HAIC联合仑伐替尼及特瑞普利单抗的系统加局部三联治疗方案显示患者ORR达到63.9%，而中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）达到10.4个月。正是因为近来的各种治疗方案在晚期肝癌的研究中取得的良好效果，引发了学者们对于晚期肝癌治疗方案关口前移而成为新辅助治疗方案的再思考。

新辅助治疗与转化治疗的区别，主要在于治疗前对于肿瘤可切除状态的判断，对肿瘤可切除性的定义。肝肿瘤是否能到外科学可切除取决于是否能R0切除及切除后剩余肝体积是否充足。对于剩余肝体积是否充足的判断标准已经达成基本共识，然而是否能R0切除的判断主观性较强，不同中心之间存在着差异，所以导致了某些情况下新辅助和转化治疗之间没有明确的界限。2023年《肝癌新辅助治疗中国专家共识》中提到针对具有高危复发因素的CNLC Ⅰb至Ⅱa期的患者推荐采用新辅助治疗，而可切除但具有高危复发因素的Ⅱb及Ⅲa期患者建议在多学科团队（multi-disciplinary team，MDT）讨论模式下也可开展新辅助治疗。CNLC Ⅱb期和Ⅲa期代表着肿瘤负荷高和生物学行为差的肝癌类型，而受限于新辅助治疗对围手术期肝功能的影响及对原本可切除的肿瘤进展至不可切除的担忧，新辅助治疗的疗程可能会低于转化治疗，所以CNLC Ⅱb期及Ⅲa期患者如果接受强度较低、疗程较短的新辅助治疗，有可能出现治疗效果不理想的情况。我们中心统计采用TACE联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）和免疫检查点抑制剂（immune checkpoin tinhibitors，ICIs）新辅助治疗的CNLC Ⅰa期至Ⅲa期的具有高危复发因素的可切除肝癌也发现，中位治疗周期为2周期（8周）的情况下Ⅰa至Ⅱa期的进展率仅为7.41%（2/27），而Ⅱb期至Ⅲa的进展率为64.3%（9/14）。因此，对于CNLC Ⅱb期及以上的患者的治疗强度、治疗方式和治疗周期，建议经过MDT讨论后决定。

新辅助治疗的意义在于减少术后复发高危因素，有些高危复发因素是术前可以观察到的，比如术前肿瘤标志物升高、肿瘤体积大等；而有些则需要通过术后病理学检查后才能了解，比如微血管侵犯。对于术前高危因素的定义目前尚未达成共识，大多需要研究者根据临床经验判断。一项预测多发肝癌行手术治疗后复发及生存的列线图模型显示，术前甲胎蛋白>400 μg/L、HBV-DNA>1×10⁶ IU/mL、MELD评分>8分、肿瘤直径较大、肿瘤无包膜、微血管癌栓等都是术后复发的高危因素。其中微血管癌栓无法通过术前检查进行判断，所以其通常作为术后是否需要辅助治疗的判断依据。

3.1 获益患者的识别

新辅助治疗的不同排兵布阵的组合已经展现出了一定的效果，但是我们要清醒地认识到，不同于晚期患者，新辅助治疗患者最大的风险来自于治疗期间的疾病进展。因此如何通过临床队列特征及各种组学手段去识别新辅助治疗的获益人群的特征成为了关键问题。

不同的治疗方案的治疗靶点不同，因此，预测其疗效的标志物也是有很大的差异。在局部治疗的疗效预测方面，一项来自日本学者关于TACE作为新辅助治疗的研究中显示，以端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）为靶点的游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）可以预测TACE的治疗反应和疾病的进展情况。而在系统治疗中，术前接受仑伐替尼治疗反应好的肝癌患者的血清FGF19和FGF23水平显著高于低反应者。在免疫治疗方面，血清中循环衰竭型T细胞的恢复能够预测新辅助治疗阶段HCC对帕博利珠单抗的高反应性，可以将血清中循环衰竭型T细胞的水平其作为筛选免疫治疗敏感患者的标志物。

目前新辅助治疗尚未见有前瞻性、随机、对照的Ⅲ期临床研究报道，因此无法通过大样本量队列对新辅助治疗获益人群构建模型并提取其临床特征，还需要等待更多的研究结果来帮助我们更好地识别新辅助治疗的获益人群。

3.2 新辅助方案的制定

新辅助治疗方案按照方式可以分为局部治疗、系统治疗和联合治疗，为了增强疗效，局部加系统的联合治疗已经成为新辅助治疗方案的首选模式。

3.2.1 局部治疗

3.2.1.1 TACE  作为最经典的肝癌治疗方式，TACE在各个分期的肝癌的治疗中都占有重要的地位，根据药物载体的不同可分为普通TACE（conventional TACE，C-TACE）和使用载药微球TACE（drug-eluting bead TACE，DEB-TACE）。在一项前瞻性、多中心、单臂的DEB-TACE研究中，在mRECIST标准下的6个月ORR达到了71.3%，1年的PFS和OS分别达到了60.3%和94.3%。在另一项针对不可切除肝癌开展的C-TACE与DBE-TACE的随机对照研究中发现，DEB-TACE治疗后6个月内的ORR显著高于C-TACE组，并且在中位PFS和OS上也优于C-TACE组。然而，另一项来自德国的研究显示，DEB-TACE相较于C-TACE，无论在肝功能Child-Pugh A级或B/C级患者中均不能延长其OS。

3.2.1.2 HAIC  HAIC是近来较为热门的肝癌局部治疗手段。一项来自中山大学肿瘤医院的大型Ⅲ期临床研究中，对大肝癌随机分组进行HAIC与TACE的对照研究结果显示，HAIC的ORR为46%，而TACE的ORR仅为18%，且两组差异存在统计学意义；同时，相较于TACE，HAIC的PFS和OS也存在优势，HAIC能够减少43%的疾病进展风险，能减少42%的死亡风险；在不同年龄、性别、体能评分状态、甲胎蛋白水平、肿瘤大小、肿瘤数目的亚组中，HAIC组的PFS和OS均具有优势。

3.2.1.3 放射治疗  放射治疗包括外放射和内放射治疗，其中外放射主要通过调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）和立体定向放射治疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）等不同放疗技术对肿瘤进行照射达到缩小瘤体的目的。一项针对中央型肝癌开展IMRT的临床研究发现其ORR达到42.1%，疾病控制率（disease control rate，DCR）达到了100.0%；5年的无病生存（disease free survival，DFS）率和OS率分别达到了41.0%和69.1%。该研究结果显示肝癌患者在接受放疗期间肿瘤进展风险小，是一种比较好的新辅助治疗手段。而内放射中最新的放射性同位素钇90经导管注入瘤体血管内进行选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy，SIRT），该治疗能通过对肿瘤的内照射达到缩小肿瘤的目的，同时还能增加健侧肝脏组织的体积，为后期手术时保障充足剩余肝体积提供条件，但是目前该技术治疗费用高，限制了其的应用。

3.2.2 系统治疗

系统治疗主要采用靶向药物和免疫检查点抑制剂。靶向药物可分为小分子和大分子两类，小分子类药物以索拉非尼、仑伐替尼为代表。在仑伐替尼对照索拉非尼应用于不可切除肝癌一线治疗的Ⅲ期临床研究中，两者虽然在生存结局上没有获得阳性的结果，但是在RECIST 1.1标准下仑伐替尼的ORR达到了18.8%，明显优于索拉非尼的6.5%，且差异有统计学意义。RECIST 1.1标准下获得部分缓解（partial response，PR）甚至完全缓解（complete response，CR），对于肝癌的新辅助治疗至关重要，肿瘤直径的缩小最明显的获益就是切缘的拓宽，这对于预防术后的复发是一个保护因素。大分子类药物主要是VEGF单克隆抗体贝伐珠单抗，主要联合阿替利珠单抗使用。

ICIs类药物在肝癌治疗中占据越来越重要的地位，以替雷利珠单抗对照索拉非尼作为一线治疗方案应用于不可切除肝癌的Ⅲ期临床研究显示，虽然替雷利珠单抗对照索拉非尼在OS上只取得了非劣效的结果，但其ORR达到了14.3%，明显优于索拉非尼的5.4%。

针对晚期肝癌开展更多的研究是靶向药物和免疫药物的联合应用。虽然LEAP 002研究中联合治疗患者的PFS和OS都没有达到预设形成优势的终点，但是其ORR也能达到26.1%。在后续开展的靶向及免疫联合治疗研究中，ORR基本都能达到20%～30%，OS也能达到近20个月。

综合各种治疗手段在晚期肝癌中取得的研究结果，我们认为一个良好的新辅助治疗策略应该具有以下优势：首先，应该具有起效快的特点。至缓解时间（time to response，TTR）较短的药物能够帮助患者尽早实现缩瘤的目标，而新辅助治疗的周期限制于8～16周，REFLECT研究中仑伐替尼的TTR仅为2.8个月，使其成为新辅助治疗的合适药物。其次，有较高的病理缓解率。与晚期肝癌的治疗不同，新辅助治疗后序贯手术可以获得病理标本，根据切除肿瘤标本的坏死率来判定新辅助治疗的效果。较高的病理缓解率与术后的DFS是相关的，我们中心对30例接受以TACE+TKIs+ICIs为新辅治疗后手术的患者进行统计，其完全病理缓解（pathological complete response，PCR）率高达46.7%，如果以70%坏死来定义大部分病理缓解（major pathological response，MPR）率，那么MPR高达80.0%，且对是否MPR的患者的DFS进行对比，获得MPR者的DFS显著延长，且差异具有统计学意义。最后，就是具有较低的治疗相关毒副作用发生率。新辅助治疗过程中发生副作用可以导致患者治疗依从性差、治疗周期延长、治疗次数缺失、手术的时间延后等，最终将影响患者的预后。另外，治疗相关毒副作用也会对围手术期也会造成一定的影响，经过新辅助治疗后肝脏将会遭受一定的损害，尤其是免疫方面的并发症需要引起高度重视。

3.3 新辅助治疗的安全性和对围手术期的影响

在制定新辅助治疗方案时，局部治疗联合系统治疗，系统治疗中一般都是采用靶向联合免疫的方案。治疗强度的提高可能会带来治疗效果的提高，但是强度越大其所带来的副作用也可能越大。

一项大型Ⅲ期前瞻性的随机对照实验发现进行TACE的患者中严重治疗相关副作用的发生率高达30%，其中1～2级高胆红素血症的发生率可达51%，而3～4级高胆红素血症的发生率可达6%，3级以上高胆红素血症意味着高于血清总胆红素上限的3倍，这对以TACE作为新辅助治疗手段而后需要序贯手术治疗的患者来说是不利的。在仑伐替尼的REFLECT研究中，严重治疗相关副作用的发生率也高达56.7%，其中3级及以上高血压的发生率达到了23.3%，参照常见不良事件评价标准5.0版，意味着血压高于160/100 mmHg，这也可以被视为围手术期的禁忌而导致延误手术时机。而在RATIONALE 301研究中，替雷利珠单抗的严重治疗相关副作用发生率为22.2%，明显低于索拉非尼的53.4%，但是作为免疫检查点抑制剂我们要重点关注其免疫相关的副作用。免疫治疗的副作用可以发生于人体的任意器官且发生时间不定，从治疗开始后的2～16周都有可能发生。有研究表面初始应用免疫治疗后的4周内发生副作用的几率是4周后到治疗结束的3倍，因此在初始应用免疫的4周左右我们要加强对免疫相关副作用的检测和及时给予对症治疗。

术前停药时机也是特别需要关注，停药时间短，围手术期风险增大；停药时间长，抗肿瘤缺失的时间长，容易导致术后的复发。我们中心一般采用TACE后停药4周，免疫检查点抑制剂停药3周，小分子TKI停药1周，而对于大分子的VEGF单抗贝伐珠则需要停药6周，以避免术中出血风险，具体操作就是将临近手术的最后一次的联合治疗方案中的贝伐珠单抗去除而继续给予其他组成部分的抗肿瘤治疗，这样最大程度做到了抗肿瘤疗效和围手术安全的平衡。

接受新辅助治疗后进行肝切除患者的肝脏功能评估需要特别谨慎，我们中心通常采用Child-Pugh评分、吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）15 min滞留率和残肝体积与理想肝体积比值三种方法共同评估。与未接受新辅助的肝切除患者不同，我们中心对于接受新辅助治疗的肝切除患者，要求接受手术前的Child-Pugh为A级，同时ICG 15 min滞留率≤10%，预留肝体积/标准肝体积比值则参照肝硬化患者的肝切除术标准，即≥40%。

3.4 术后辅助治疗的衔接

疗效的评价包括近期和远期。近期疗效评价指标中ORR、TTR是研究者需要考虑的主要问题，对于患者来说新辅助治疗最大的风险来源于治疗期间疾病进展，甚至进展到无法手术的地步。另外，病理缓解率也是最能客观反映新辅助治疗效果的指标。

而远期评价指标主要就是复发与生存状况。与晚期肿瘤治疗不同，需要接受新辅助治疗的肝癌患者往往分期较早，BCLC 0期、A期乃至B1期的OS都超过5年；即使是B2期的OS也超过2.5年。虽然OS是评价任何肿瘤治疗手段的最佳标准，但OS作为新辅助疗效评价的指标所需的研究时间较长，且复发后二线治疗也对OS造成了明显的影响。因此，以减少术后复发为主要目的新辅助治疗的生存终点设置为DFS是比较合适的，也最能反映新辅助治疗带来的直接疗效。

总之，新辅助治疗可以看作晚期肿瘤治疗的关口前移。因此，新辅助治疗的方案制定需要参考晚期肝癌的临床研究中的治疗方案，新辅助后开展手术要特别关注抗肿瘤治疗对围手术期的影响，同时根据术后的病理缓解率来制定个体化的术后辅助治疗方案也是必要的。在目前肝癌新辅助治疗报道较少的情况下，开展多中心合作的临床研究有助于积累大宗病例资料，运用各种组学手段去筛选出新辅助治疗的获益人群，制定起效快、效果好、治疗相关副作用少、对后续手术治疗影响小的方案。