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《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》更新解读
引证本文：
吴俣,张志伟. 《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》更新解读[J]. 肝胆胰外科杂志, 2024, 36(10): 577-582.
吴俣，张志伟
华中科技大学同济医学院附属同济医院 肝脏外科中心，湖北 武汉 430030
[基金项目] 国家自然科学基金项目（82203335）。
[第一作者] 吴俣（1988—），男，湖北襄阳人，副主任医师，博士。
[通信作者] 张志伟，主任医师，博士生导师，Email：zwzhang@tjh.tjmu.edu.cn。
[摘 要] 自《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》发布以来，国内外在原发性肝癌（以下简称肝癌）研究领域取得了显著进展。为了更好地规范肝癌的诊疗行为，反映肝癌诊治的最新进展，国家卫生健康委员会组织全国肝癌领域的多学科专家再次修订并更新形成《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》。本文将系统梳理新版指南的几大关键更新点及其对肝癌病人治疗的深远影响，旨在促进新版指南的全面推广与实施，以提高我国肝癌的诊疗水平。
1 肝癌筛查和诊断的更新
1.1 肝癌高危人群的筛查与监测
肝癌的早期发现对于提高病人生存率至关重要。新版指南在肝癌的筛查与监测部分进行了重要更新，更加强调了对高危人群的精准筛查，以及筛查技术的优化和创新。新版指南新增了基于多变量纵向数据（aMAP、AFP）和循环游离DNA（cellfreeDNA，cfDNA）特征构建的两种新型肝癌预测模型aMAP-2和aMAP-2 Plus，可进一步识别出肝癌发生率高达12.5%的超高风险人群，有效提高肝癌早期诊断率。
新版指南还强调了液体活检技术在肝癌筛查中的潜力，包括循环肿瘤细胞（circulating tumor cell，CTC）、cfDNA、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）、游离线粒体DNA等。这些技术在肝癌的早期诊断和疗效评价中展现出重要价值，特别是对于血清AFP阴性的肝癌病人，这些液体活检技术提供了新的诊断途径。
1.2 肝癌的影像学检查
新版指南更加强调超声造影技术作为提升肝癌诊断准确性的重要手段。超声造影技术通过使用微泡等超声造影剂，可实时动态观察肝肿瘤血流灌注的变化，特别是微细血流的变化，极大地丰富了超声显像的信息内容。因而其在肝癌辅助诊断、监测肝内结节的演变情况、肿瘤消融的术前规划、穿刺引导、消融后即刻评估和追踪随访等方面的具体应用都得到了新版指南的重视。新版指南引入了亚厘米肝癌（subcentimeter hepatocellular carcinoma，scHCC）的概念，定义为直径≤1.0 cm的肝癌。文献报道，scHCC局部切除术后5年生存率为98.5%，明显高于直径1.0～2.0 cm的小肝癌（5年生存率为89.5%）。在高危人群中，新版指南推荐加用Gd-EOB-DTPA增强MRI来诊断scHCC，尤其对于合并肝硬化的病人，并有助于与高度异型增生结节等癌前病变相互鉴别。
1.3 肝癌的病理学诊断
随着分子生物学技术的发展和新药物的不断涌现，分子病理检测在肝癌诊治中的作用越来越重要，因此新版指南中新增分子病理检测内容。具体而言，这些检测在HCC和ICC中的应用体现在以下几个方面：首先，辅助诊断HCC特殊亚型，包括纤维板层型HCC，具有DNAJB1-PRKACA基因融合；硬化型HCC，具有结节性硬化症1/2基因突变。其次是ICC靶向/免疫治疗药物的筛选，针对大胆管型ICC，分子检测可识别人类表皮生长因子受体2（HER2）基因扩增、BRAF V600E基因突变、RET基因融合、微卫星高度不稳定性、高肿瘤突变负荷等；在小胆管型ICC中常见成纤维生长因子受体2（FGFR2）基因突变或融合以及异柠檬酸脱氢酶1/2（IDH1/2）基因突变，这些标志物为使用靶向治疗（如针对HER2的曲妥珠单克隆抗体）或预测免疫治疗的反应提供了科学依据。肝癌分子病理检测通过揭示肿瘤的分子蓝图，为肝癌的精准医疗打开了大门，促进了肝癌治疗的个体化，推动了从传统的组织学分类向分子水平的深入理解转变，极大地丰富了临床决策的科学依据。
微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是评估肝癌复发风险和选择治疗方案的重要参考依据，应作为组织病理学常规检查指标。MVI的病理分级分为M0（未发现MVI）、M1（低危组，≤5个MVI且局限于近癌旁肝组织≤1 cm），新版指南将M2（高危组）进一步分为：M2a，定义为>5个近癌旁MVI，且无远癌旁MVI；M2b，定义为MVI发生于远癌旁肝组织（>1 cm）。MVI病理分级越高，病人的术后复发转移风险依次增加，临床预后依次降低。
2 肝癌诊断流程及分期的更新
在肝癌诊断流程中，新版指南进一步精细化，新提出≤1 cm肝癌的诊断流程，着重强调了肝胆特异性造影剂在scHCC诊断中的重要性。而对于影像学无典型的肝癌特征的结节，血液学分子标志物新增DCP、7个microRNA组合用以明确诊断。肝癌的分期直接关系到病人治疗方案的选择和预后，新版的中国肝癌临床分期在治疗路径选择方面整体而言并没有大的变化，但是将Ⅲa期的首选治疗更改为经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）或TACE联合系统抗肿瘤治疗为主的非手术治疗。值得一提的是，在欧美的最新版指南里，对于合并门静脉癌栓的CNLC Ⅲa期病人（相当于BCLC分期C期的一部分），首选治疗则是系统治疗。
3 肝癌治疗方面的更新
3.1 肝癌的外科治疗
3.1.1 手术切除技术 随着医疗科技的不断进步，微创外科领域取得了显著发展，特别是腹腔镜肝切除术与机器人辅助肝切除术在临床实践中的应用日益广泛。根据多项临床研究与荟萃分析的结果，新版指南提出，针对早期肝癌病人，腹腔镜肝切除术与传统的开腹手术在5年总生存率方面相当。针对老年肝癌病人（年龄≥65岁），腹腔镜肝切除术展现出更为卓越的手术结局，体现在术后恢复更快、并发症发生率更低等方面，而其肿瘤学结局，包括复发率与生存率，与开腹手术相比并无显著差异。然而，对于那些伴有门静脉肉眼可见癌栓或肿瘤破裂出血等复杂情况的肝癌病人，指南并不推荐采用腹腔镜肝切除术，而是倾向于选择开腹手术以确保手术的彻底性和安全性。此外，关于机器人辅助肝切除术在肝癌治疗中的应用，初步的研究表明，其在疗效和安全性方面与开腹手术相当，后续仍需要更多高级别、大样本量的临床研究来进一步确认其确切价值与适用范围。
3.1.2 术后的随访 新版指南对肝癌手术后的复查有了明确的推荐：肝癌病人术后1～2个月需复诊1次，之后需每隔3个月密切监测影像学及血清AFP、DCP和7个microRNA组合等肿瘤标志物的改变，2年后可适当延长至3～6个月复诊1次，但建议终身随访。目前的证据表明，更频繁的随访并不能显著提高总生存率。
3.1.3 转化治疗 新版指南继续强调了以手术为主的综合治疗策略的重要性，并对转化治疗的定义做了更新：转化治疗指不适合手术切除的肝癌病人，经过干预后获得手术切除的机会，干预手段包括有功能的剩余肝脏体积（future liver remnant，FLR）转化、肿瘤学转化等。门静脉栓塞术（portal vein embolization，PVE）是一种重要的FLR转化技术，在合理选择的肝癌病人中的转化成功率较高，在60%～80%之间，并发症发生率10%～20%，但仍有约20%以上的病人因等待增生期间（通常需4～6周）肿瘤进展或FLR增生不足而最终失去手术机会。针对这一问题，新版指南提出可联合TACE、肝静脉栓塞、动脉结扎，以进一步促进FLR增生并控制肿瘤进展；或者行拯救性联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）切除肿瘤。新版指南也明确了PVE的禁忌证包括门静脉主干或一级分支癌栓，肿瘤广泛转移，合并严重的门静脉高压症和凝血功能障碍，同时提出对于预期有功能的FLR增生时间较长（例如较严重肝硬化、年龄较大的病人），肿瘤进展可能较快的病人需要谨慎使用。ALPPS相比PVE在快速诱导FLR增生方面具有显著的优势，新版指南将其适用人群调整为“年龄＜65岁、肝功能正常（Child-Pugh A级，ICG-R15＜20%）、FLR不足（正常肝脏者，FLR/SLV＜30%；伴有慢性肝病和肝损伤者FLR/SLV＜40%）、一般状态良好、手术耐受力良好、无严重肝硬化、无严重脂肪肝、无严重门静脉高压症者”。同时提出TAE挽救性ALPPS（TAE-salvaged ALPPS）的术式，用于ALPPS一期术后2周，有功能的FLR仍不足以达到手术切除要求，此时可以行动脉栓塞（transarterial embolization，TAE），1周后几乎能达到100%的二期手术切除率。在肿瘤学转化策略的最新推荐中，局部治疗方式新增肝动脉置管持续灌注化疗（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC），特别是对于肿瘤负荷较大或合并门静脉癌栓（尤其是主干癌栓）的病人，多项临床研究表明HAIC治疗具有较高的客观缓解率，不少病人在接受HAIC治疗后肿瘤体积的明显缩减，乃至门静脉癌栓的消退，而HAIC联合TACE、放疗、靶向药物和（或）免疫治疗则可进一步提高转化治疗的成功率。
3.1.4 新辅助治疗 肝癌病人术后的高复发率严重制约着肝癌外科治疗的进步，近些年来术前新辅助及术后辅助治疗是降低肝癌术后复发率的研究热点。新版指南明确了新辅助治疗的定义：新辅助治疗是指对于适合手术切除但具有术后高危复发转移风险的肝癌病人（CNLC Ⅰb～Ⅱa期和部分CNLC Ⅱb、Ⅲa期），在术前先进行局部治疗或系统抗肿瘤治疗，以期消灭微小病灶、降低术后复发转移率、延长生存期。术前评估的高危复发转移因素包括：血管侵犯、单发肿瘤直径>5 cm、多发肿瘤、邻近脏器受累、术前AFP水平较高、术前血清HBV-DNA载量高等。但对新辅助治疗的推荐等级不高，仅为4C类，一是尽管新辅助治疗在临床实践中被积极探索，但高质量、大规模的随机对照试验相对较少；二是新辅助治疗的方案多样，至今没有形成统一的标准或共识，因此新版指南未做任何推荐；三是新辅助治疗也存在风险，部分病人在治疗期间病情进展，甚至失去手术机会，导致较差预后，因此其在临床中的应用仍面临诸多挑战。
3.1.5 术后辅助治疗 新版指南明确了术后评估的高危复发转移因素包括：肿瘤破裂、肿瘤直径>5 cm、多发肿瘤、微血管侵犯、大血管侵犯、淋巴结转移、切缘阳性或窄切缘、组织分化Edmondson Ⅲ～Ⅳ级等。术后辅助治疗的方案除了传统的TACE，根据最新的研究结果，mFOLFOX（氟尿嘧啶/奥沙利铂/亚叶酸钙）方案的HAIC也被推荐用于合并微血管侵犯的肝癌病人的术后辅助治疗。近年来，系统抗肿瘤治疗在术后辅助治疗中的应用备受关注，正在积极探索多种晚期肝癌一线治疗方案在术后辅助治疗中的价值。其中，IMbrave050的第一次中期分析（中位随访时间17.4个月）结果显示，阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体（T+A方案）可以减少28%的术后复发转移风险（HR=0.72，95%CI 0.53-0.98，P=0.0012），虽然最终分析结果尚未可知，新版指南也给予了该方案高等级的推荐，认可其在术后辅助治疗方面的突破。同时在消融术后预防复发转移的辅助治疗方面也增加了相应的描述。然而，在2024年的ESMO大会上，该研究公布了第二次中期分析结果（中位随访时间35.1个月），初期的RFS获益并未随时间持续（HR=0.90，95%CI 0.72-1.12），使肝癌的术后辅助治疗一夜回到解放前。目前来看，术后的规范随访仍是最为重要的，对于具有术后高危复发转移风险的肝癌病人可行TACE或HAIC，而系统抗肿瘤治疗在术后辅助治疗中的探索仍然任重道远。
总的来说，系统抗肿瘤治疗的应用正在逐步前移，与外科治疗相辅相成，共同作用以提高临床疗效。当前，系统抗肿瘤治疗在围手术期的研究正如火如荼地进行，初步研究数据揭示了其对改善病人生存结局的潜力，但其中的一些热点与疑点问题仍亟需通过高级别的循证医学证据给出答案。
3.2 肝癌的经动脉介入治疗
经动脉介入治疗除了旧版指南提及的TACE，今年又新增了对HAIC、TAE和经动脉放射性栓塞（transarterial radioembolization，TARE）的描述。为减少肿瘤的异质性导致TACE疗效的差异，新版指南进一步提倡精细化TACE，推荐根据病人肿瘤状况、体能状态、肝功能状态和治疗目的选择不同的栓塞终点，提出在治疗前需确定个体化的TACE治疗目标。
但是，TACE在操作技术上已经很难有突破性进展，单纯TACE对肝癌的治疗效果已经到了一个瓶颈。因此，新版指南正式提出了“以TACE为基础的综合治疗”策略，提倡TACE联合门静脉碘-125粒子支架置入术、消融治疗、外放射治疗、外科手术、HAIC、系统抗肿瘤治疗和抗病毒治疗等综合治疗，强调应重视TACE联合其他局部治疗和（或）系统抗肿瘤治疗，以进一步提高TACE疗效。顺应这一理念，在中国肝癌临床分期中，Ⅲa期肝癌病人的首选治疗也由单纯介入治疗更改为介入治疗或可联合系统抗肿瘤治疗。
目前，TACE治疗与系统抗肿瘤治疗药物的联合应用已成为研究的热点，相关研究表明TACE联合分子靶向药物疗效优于单一分子靶向药物，采用TACE联合靶向和免疫治疗能延长中晚期肝癌病人生存期，疗效优于单一TACE治疗。还有多个TACE联合靶免治疗的Ⅲ期研究正在开展，基于现有研究数据，新版指南推荐对于中或高肿瘤负荷、TACE治疗抵抗或失败的病人，应尽早联合分子靶向药物治疗。
CNLC Ⅲa期的肝癌病人，由于肿瘤侵犯大血管，单纯的TACE或联合治疗可能存在一定的局限性，在这种情况下，我国学者提出的mFOLFOX方案为基础的HAIC成为了一个有效的替代方案。新版指南首次列出了HAIC治疗，提出mFOLFOX方案为基础的HAIC治疗对于多次TACE治疗后产生抵抗、肝癌伴门静脉癌栓、肝外寡转移的肝癌病人，疗效优于索拉非尼治疗；另外，对于肝癌伴门静脉癌栓（尤其是主干癌栓）、明显或广泛动-静脉瘘导致TACE不能良好栓塞、巨大肿瘤以及多次TACE后产生抵抗的肝癌病人，采用TACE联合HAIC治疗能进一步提高TACE疗效。目前，HAIC治疗在临床实践中已经得到广泛应用和认可，越来越多的中心开始推广这一技术，以HAIC为基础的联合治疗方案的相关研究也正在进行之中。
3.3 肝癌的系统治疗
系统治疗方面，近些年中国学者在晚期肝癌一线治疗领域的研究探索取得了显著成就，随着CARES-310和RATIONALE-301研究达到了主要终点，晚期肝癌的一线治疗再添新“利器”。（1）阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体（“双艾”组合）：近期公布的CARES-310的最终分析数据表明，与索拉非尼单药组相比，“双艾”方案组死亡风险降低36%（中位OS 23.8个月 vs 15.2个月；HR=0.64，95%CI 0.52-0.79），疾病进展风险下降46%（中位PFS 5.6个月 vs 3.7个月；HR=0.54，95%CI 0.44-0.67），刷新了晚期肝癌病人OS获益记录，目前“双艾”组合在我国被批准用于不可切除或转移性肝癌病人的一线治疗，且已纳入医保目录。（2）替雷利珠单克隆抗体：RATIONALE-301的研究结果表明，替雷利珠单克隆抗体与索拉非尼相比OS非劣效（中位OS 15.9个月 vs 14.1个月），死亡风险降低了15%（HR=0.85，95%CI 0.71-1.02），mOS延长了1.8个月，具有生存获益的趋势，替雷利珠单克隆抗体也成为国内唯一获批免疫单药用于晚期肝癌一线治疗的免疫检查点抑制剂。至于一线方案的选择，一直是临床争论的焦点，基于各大Ⅲ期临床研究数据，新版指南推荐优先选择阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体、信迪利单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体类似物或甲磺酸阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体。中国原研药或生物类似药在新版指南的进一步丰富，极大地提高了中国肝癌病人系统治疗的可及性，减轻了病人经济负担，提高了病人的生存率。
二线系统抗肿瘤治疗方面新增了两种推荐药物，雷莫西尤单克隆抗体被批准用于既往接受过索拉非尼治疗且AFP≥400 ng/mL的肝癌病人的治疗，帕博利珠单克隆抗体在我国被批准单药用于治疗既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的肝癌病人。肝癌一线治疗失败后如何选择合适的二线治疗方案仍然是临床实践中的一个挑战。尽管近年来肝癌治疗领域取得了显著进展，尤其是在靶向治疗和免疫治疗方面，但对于一线治疗无效或耐药的病人，二线治疗的选择仍然较为有限，且疗效往往不如一线治疗显著。并且，目前二线药物的Ⅲ期临床研究基本都是基于一线索拉非尼或系统化疗失败的情况，与现阶段临床实践相去甚远，而对于一线接受靶免联合方案、双免方案、免疫单药或其他酪氨酸激酶抑制剂单药治疗的病人，二线治疗方案的选择国内外目前都没有高级别循证医学证据。基于现有研究数据及专家经验，新版指南推荐在临床实践中二线治疗方案的选择可根据疾病进展方式和具体一线方案不同，选择批准的二线治疗药物，也可选择未曾使用过的一线治疗的药物。
系统治疗中至关重要并且不可或缺的一点就是抗病毒治疗，随着对乙肝在肝癌发生发展过程中认识的加深，新版指南提出了全程持续的抗病毒理念。对于HBV相关肝癌病人只要HBsAg阳性，无论HBVDNA是否可检测出，均建议给予一线抗病毒治疗。
4 小结
《原发性肝癌诊疗指南（2024年版）》立足于中国肝癌特性，融合国内外最新进展与我国临床实践特色，对内容和框架进行了大幅更新，旨在加速我国肝癌规范化诊疗体系的构建，是落实《“健康中国2030”规划纲要》中肝癌病人5年生存率提高15%伟大目标的重要举措。期待在不远的将来，能有更多突破性成果，为肝癌病人带来更长的生存期与更高的生活质量，推动我国医疗卫生事业的持续进步与发展。
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张志伟，男，1965年7月生，教授，主任医师，博士研究生导师。1986年毕业于原同济医科大学，现任同济医院肝脏外科主任、外科学系副主任、普通外科副主任及肝胆胰外科研究所副所长，同时还担任中国医师协会肝癌专业委员会副主任委员兼总干事、中华医学会外科学分会肝脏学组委员及中国医师协会外科分会委员等。
目前主要从事肝胆胰外科疾病的诊疗，对肝胆胰外科疾病及门静脉高压症的诊治进行了深入研究和广泛的实践，积累了丰富的临床经验。荣获第三届“国之名医•卓越建树”称号及 “裘法祖普通外科医学青年奖”。科研成果“肝外科五个观念的更新和技术改进”荣获国家科技进步奖二等奖（排名第四），获得省部级及市级科研奖项14项。主编人民卫生出版社配套教材《外科学实习指导》及其它专著四部，发表SCI及中文论文90余篇，最高影响因子24.5，担任《肝胆胰外科杂志》副主编。
肝胆胰外科杂志
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排版 | 吴 珊
校对 | 王郦莹
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