讲座 | ​​精准外科范式核心要素在肝脏移植技术体系的实践应用

捐献是移植的基础。供肝的准确评估直接影响肝脏移植的可行性，其主要内容包括潜在基础肝病或肝损害、肝脏功能、肝实质质地、脉管结构和肝脏体积等。多维度全面充分评估可更加精准地提供移植物和供体信息，促进实现移植物功能的“可预见性”。来源于死亡供者捐献的移植物可能存在循环不稳定和血管活性药物的应用，以及外伤史等，这些均可能对肝脏功能和结构产生影响。常规化验检查用以动态监测肝功能，超声和计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查可以提供肝脏质地和解剖信息，必要时可采取活检以精准评价供肝质量。边缘供肝的使用应谨慎考量供受者情况。

对于部分肝脏移植，需充分评估功能性肝体积，即肝实质及其相应完整脉管结构区域（图1）。活体肝脏移植则需对供受双方进行评价。健康供者标准化剩余功能性肝体积比应在0.3以上。移植物与受者体质量比（graft and recipient weight ratio，GRWR）过低易导致小肝综合征，出现肝功能恢复延迟、门静脉高压等症状。双供体肝脏移植是应对单一小体积移植物的有效解决方式。而体积过大的肝脏移植物也会带来相应风险，儿童受者GRWR>4%、成人供体标准全肝体积与受体标准全肝体积之比≥1.25或GRWR>2.5%可能引起大肝综合征，造成血流动力学紊乱、腹腔脏器安置困难和周围器官组织受压等，此时需要进行减体积肝移植，裁剪方式应在术前的手术推演中进行精准规划（图2）。对于儿童肝脏移植，术中应依据个体化情况施行，必要时采取二期关腹。脉管的评估和分配对吻合重建至关重要。存在血管变异情况时，术前应充分认知并个体化设计手术方案。半肝移植肝中静脉的分配则影响引流区域肝实质功能，积极有效的重建回流可最大化保护功能性肝实质。故肝脏功能、脉管和体积的精准评估，有助于最大化保护脏器。多米诺交叉辅助肝脏移植用于治疗遗传代谢性疾病，此类手术施行前应充分评估肝脏代谢功能，以确保手术的有效性。废弃肝脏移植可节省功能性肝实质并扩大移植物来源，但需进行更加严谨的评估，最大限度地清除残余良性病变，以免影响受者生活质量，同时进行充分而严格的医学和伦理论证。

准确决策和精准干预可降低围手术期并发症发生率和死亡风险。肝脏移植受者往往处在疾病终末期，合并多种疾病，以及多器官系统功能受损。因此移植手术前精准评价受者全身情况和肝病程度是十分必要的。进行全面的化验检查、影像学检查，以及心理准备、家庭经济准备。明确受者的肝脏移植适应证、禁忌证，提前预见风险。同时，为受者规划合理的手术时机，病情发展至一定阶段时应及时进行移植。一旦患者病重至预期寿命不足3个月，则移植风险过大。

手术规划推演是实施精准外科操作的重要准备工作。依据确定性的检查结果，个体化设计移植物置入位置、方式，脉管吻合重建的策略等，预见手术风险，提前设计可控的手术流程和风险应对预案。如异位辅助性肝脏移植或全反位移植物肝脏移植，则对移植物的植入位置存在个体化的特殊要求。脉管吻合需考虑是否存在血管病变如肝动脉夹层、门静脉血栓，以及可用的血管长度、吻合口两侧口径等。根据需求改良血管吻合方式和位置，必要时进行血管架桥、修补和支架植入等（图3A）。依托“可视化”和“可量化”技术进行术前评估可增加手术的确定性。

高精度、高效度和可控性的手术作业有助于最大限度保护功能性肝实质和减免手术创伤。合理应用外科器械和能量平台，仔细解剖分离并保护脉管。在部分肝脏移植供肝获取术中采用机器人手术、微创化的肝实质离断技术，减轻肝切除过程中对肝实质和肝内脉管结构的损伤，避免大面积结扎组织、粗暴牵拉和强力挤压脏器等野蛮操作。采用荧光染色、术中超声、混合现实等方法，实现术中“可视化”，精准把握肝实质离断平面并预判重要脉管走行（图3B）。微创外科、快速下肝、磁吻合和无缺血肝移植等创新技术的应用，意在追求更小的手术创伤，缩短手术时间与移植物缺血时间，减轻术后炎症反应。控制出血，避免术中输血，还有助于降低肝癌肝脏移植术后复发风险。

肝脏移植的受者术前普遍存在营养摄入量减少、蛋白质丢失、分解代谢亢进、消耗增加等代谢紊乱。肝功能衰竭的患者还可能合并肝性脑病、感染、门静脉高压消化道出血、凝血功能紊乱、门静脉性肺动脉高压、顽固性腹水等并发症。积极控制发病率，降低合并症严重程度，维持内环境稳定是肝脏移植术前重要的准备工作，充分的准备可使风险降低至可控范围之内。

精细化麻醉管理是维持患者术中生命体征循环稳定、改善围手术期恢复、决定肝脏移植手术成败的重要因素。目前移植受者年龄低至不足3个月的婴儿，高至80岁以上老人。不同年龄、体质和病情状态下受者差异极大，麻醉管理也不尽相同。肝脏移植受者术中血流动力学改变较为复杂，且常合并多种危险因素，因此麻醉方案需根据受者具体情况个体化制订，在保证麻醉诱导和维持的同时，加强术中器官功能保护。术中采取多系统检测手段，在无肝前期、无肝期、新肝期不同阶段施行相应麻醉管理策略。麻醉医师应根据是否存在特殊情况如肺动脉高压、肝功能衰竭、肝肾综合征等采取不同侧重点的麻醉方案，并保持与术者的密切沟通。气道管理是肝脏移植围手术期管理的重要环节。良好的气道管理有利于减少气道并发症，降低死亡率，改善受者预后，并缩短住院时间，节约医疗资源。术中精准化体温护理可以有效降低低体温发生风险，改善术中心率、出血量、麻醉苏醒时间、切口感染率等指标。

移植后早期重症监护包括含移植肝在内的多个重要脏器功能支持与恢复。必要时可利用体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）、连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT）、主动脉内球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）等技术精准干预，维持重要器官功能和内环境稳定（图4）。应用加速康复外科理念，在条件允许的情况下尽早拔除气管插管及各类导管，以降低感染风险和减少对术后活动的影响。可在充分镇痛的基础上，积极鼓励受者早期下床活动并完成每日制定的活动目标。早期加强肠内营养支持可有效降低病死率和并发症发生率，缩短重症监护病房（intensive care，ICU）住院时间和总住院时间，提高肝脏移植受者远期生存率。

肝脏移植术后免疫抑制剂的应用应遵循联合、精准、最低剂量和个体化用药原则。肝脏是“免疫特惠器官”，移植术后急性排斥反应的发生率低于肾、小肠等其他器官，受者需要的免疫抑制剂剂量也相对较低，同时术后早期大多数急性排斥反应是可逆的。肝脏移植受者在常规免疫抑制基础上，根据个体情况进行调整。在发生排斥反应时，除根据经验调整抗排斥方案外，应及时进行病理学检查，确认肝脏免疫损伤情况并对症处理。

个体化原则体现在一些特殊情况，如免疫治疗增加肝脏移植术后排斥风险。目前的研究建议，免疫治疗停药后3周以上再接受肝脏移植，同时术后应保持足够免疫抑制药物浓度，以免发生排斥反应。存在感染的受者，因感染造成免疫功能受损，可适当下调免疫抑制强度。免疫抑制强度过大还有可能导致肿瘤复发或新发肿瘤性疾病，以及肾功能损害、代谢异常、精神症状等不良反应。肾功能不全的受者应适当下调钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）的剂量，肝脏移植受者则可以考虑逐渐过渡至使用西罗莫司。因此个体化设计免疫抑制方案，精准调控免疫抑制强度，是维持受者免疫稳态和移植物长期存活的重要手段。

结合药代动力学和药物基因组学进行建模，有助于个体化设计精准免疫抑制方案，并降低药物不良反应发生率。影响他克莫司或环孢素药代动力学的遗传因素主要与药物代谢酶细胞色素P450家族细胞色素3A5（CYP3A5）及多药耐药1（MDR1）的基因多态性有关。依据基因型指导个体化用药，实时动态监测免疫抑制剂浓度、免疫功能和移植物功能，开发新型早期诊断、预测排斥反应的方法，可以精准指导个体化免疫抑制方案。

无法手术切除的极早期肝内胆管细胞癌（≤2 cm）患者可直接接受肝脏移植并从中获益，而无法手术切除、肿瘤局限于肝脏且对新辅助治疗有持续反应的进展期胆管细胞癌患者也可作为移植候选人。无法手术切除的肝门部胆管癌与之类似，肝脏移植能使新辅助放化疗后经过仔细筛选的患者获益。同样，针对不可手术切除的结直肠癌肝转移患者肝脏移植的研究发现，肿瘤最大径>5.5 cm、距原发肿瘤手术时间＜2年、癌胚抗原（CEA）>80 μg/L、肝脏移植时疾病进展（progressive disease，PD）状态和移植后总生存较差密切相关，这四个因素组成了OSLO评分系统。移植前最后一次CEA＜80 μg/L、原发灶切除距离肝移植超过24个月则有利于移植术后无病生存，因此筛选合适患者接受肝移植可获得良好预后。术中无瘤原则、精细手术、避免输血，这些有助于降低肝脏移植后的肿瘤复发风险。

精准外科理念也体现在通过肝脏移植前肿瘤降期实现最大化的目标病灶清除（图5）。超米兰标准的HCC患者通过降期治疗可降至米兰标准的比例为42%～69%，降期至米兰标准的患者可获得与初始米兰标准患者相似的预后，降期成功的患者肝脏移植术后5年总生存率和无复发生存率分别为64.3%和59.5%。与未能有效降期的HCC患者相比，成功降至米兰标准的患者肿瘤复发率更低，两组移植后1、3、5年肿瘤复发率分别为7.6% vs 14.7%、15.1% vs 27.1%、18.7% vs 32.1%（P＜0.001）。精准选择适宜人群有望实现更大的降期成功率，UCSF降期（UCSF down-staging，UCSF-DS）方案设计将“单一肿瘤直径5～8 cm的患者组、2～3个肿瘤每个直径不超过5 cm（至少1个肿瘤直径>3 cm）且总直径不超过8 cm的患者组、4～5个肿瘤每个直径不超过3 cm且总直径不超过8 cm的患者组”（以上为符合标准组）与超越其标准的“all-comers”患者组（AC组）进行对照，研究发现AC组成功降期至米兰标准的比例为64.8%，而UCSF-DS组为84.2%（P＜0.001）。

降期治疗包括局部治疗和系统治疗，同时系统治疗也可以作为HCC患者的桥接治疗，以免发生因疾病进展导致的等待者退出。各种治疗方案通常兼具规范化和个体化的特点。局部治疗包括介入治疗如经肝动脉化疗栓塞（transhepatic arterial chemoembolization，TACE）、肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、经动脉放射栓塞（transarterial radioembolization，TARE）和放疗。在一项针对巴塞罗那分期A期或B期HCC患者的研究中发现，钇-90（⁹⁰Y）放射栓塞比传统TACE治疗获得更长的疾病进展时间（time to progression，TTP）。在⁹⁰Y微球放射性肝段切除中，由于所治疗肝脏区域相对较小，因此可使用更高剂量进行治疗以实现肿瘤的完全病理坏死。在HCC合并门静脉癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）患者中，放疗可控制PVTT进展，甚至使其完全消退。系统治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗等。仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗进展期HCC的研究结果显示，患者中位生存期为21.2（95%CI 19.0-23.6）个月，中位无进展生存期为8.2（95%CI 6.4-8.4）个月，基于RECIST v 1.1评估的客观缓解率（objective response rate，ORR）为26.1%（95%CI 21.8%-30.7%），基于mRECIST评估的ORR为40.8%（95%CI 35.9%-45.8%）。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗不可切除的HCC研究结果显示，患者无进展生存期为6.8（95%CI 5.7-8.3）个月，1年总生存率为67.2%（95%CI 61.3%-73.1%），在mRECIST标准下ORR达到33.2%（95%CI 28.1%-38.6%）。胆管细胞癌因其复发性高的特点，除极早期外，早期或局部进展期的患者均要求进行新辅助治疗，新辅助治疗方案可采取吉西他滨联合顺铂的化疗，针对肝内局部病灶也可采取TACE、⁹⁰Y治疗。成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）靶向药的应用为胆管癌患者提供了更多治疗选择，Pemigatinib在中国晚期胆管癌合并成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）融合或重排患者抗肿瘤治疗的2期研究结果显示，30例FGFR2融合或重排患者中，15例患者获得部分缓解，ORR为50%（95%CI 31.3%-68.7%），15例病情稳定，疾病控制率（disease control rate，DCR）为100%（95%CI 88.4%-100.0%），且表现出了良好的安全性。