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早期肿瘤退缩与白蛋白紫杉醇联合吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌效果及预后的关系
引证本文：
彭登付,尚官敏,董良, 等. 早期肿瘤退缩与白蛋白紫杉醇联合吉西他滨一线治疗晚期胰腺癌效果及预后的关系[J]. 肝胆胰外科杂志, 2024, 36(9): 552-557.
彭登付，尚官敏，董良，童国琦
绍兴市中心医院 肿瘤内科，浙江 绍兴 312030
[第一作者] 彭登付（1986—），男，河南信阳人，主治医师，硕士。
[通信作者] 董良，主任医师，Email：1921372326@qq.com。
[摘 要] 目的 探讨早期肿瘤退缩（ETS）与白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（AG方案）一线治疗晚期胰腺癌效果及预后的关系。方法 回顾性分析2018年1月至2023年1月期间就诊于绍兴市中心医院的38例晚期胰腺癌患者的临床资料，利用受试者工作特征（ROC）曲线分析ETS最佳临界值，采用Kaplan-Meier法和Log-rank检验进行生存分析，采用Cox回归分析ETS与晚期胰腺癌预后的关系。结果 38例晚期胰腺癌患者的中位无进展生存期（PFS）为6.20（95%CI 5.90-6.50）个月，中位总生存期（OS）为12.00（95%CI 9.74-14.27）个月，疾病控制率（DCR）为82.6%，ETS最佳临界值为9.25%，ETS≥9.25%的患者（n=17）较ETS<9.25%的患者（n=21）具有更长的PFS（8.00个月 vs 4.80个月，P<0.05）及OS（16.50个月 vs 10.20个月，P<0.05）。Cox回归分析显示ETS为影响晚期胰腺癌患者生存预后的独立因素（PFS：HR=0.341，95%CI 0.135-0.860，P<0.05；OS：HR=0.225，95%CI 0.084-0.603）。结论 AG方案一线治疗晚期胰腺癌疗效尚可，ETS可有效预测AG方案一线治疗晚期胰腺癌的效果和预后。
1 资料和方法
1.1 一般资料
回顾性收集2018年1月至2023年1月绍兴市中心医院肿瘤内科收治的38例晚期胰腺癌的临床资料。纳入标准：（1）所有患者经病理学及影像学证实为晚期胰腺腺癌；（2）年龄20～85岁；（3）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分不超过2分；（4）有符合实体瘤的疗效评价标准1.1[Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST）1.1]的可评估病灶；（5）应用AG方案超过2个周期。排除标准：（1）存在未控制的严重全身性疾病，如心脑血管、肝肾功能疾病等；（2）合并其他部位恶性肿瘤的多原发癌；（3）存在未解除的梗阻性黄疽和未控制的严重感染等并发症。
1.2 治疗方法
所有患者均接受了每3周1次的AG方案化疗，具体为白蛋白紫杉醇125 mg/m2+吉西他滨1 000 mg/m2，d1、d8治疗，化疗药物的剂量强度根据患者体能状况及耐受情况在标准剂量强度的基础上酌情调整，但调整幅度均在10%之内。
1.3 疗效评价标准
根据RECIST1.1标准来评判患者治疗疗效，具体分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）及疾病进展（progressive disease，PD）。无进展生存时间（progression-free survival，PFS）定义为由患者接受AG方案治疗的第1天开始，至第1次有客观证据证实患者影像学进展；总生存时间（overall survival，OS）定义为由患者接受AG方案治疗的第1天开始，至患者死亡或随访截止。疾病控制率（disease control rate，DCR）为CR、PR及SD患者之和与诊疗患者总数的比值。
1.4 观察指标
分析所有患者治疗前1个月内及AG方案治疗8～10周后的临床资料和影像学资料，根据RECIST1.1靶病灶测量原则，统计最大靶病灶评估前后最长径的退缩情况，ETS=（治疗前最大直径-治疗后最大直径）×100%。所有ETS的分析判定均由最两名肿瘤科副主任医师或以上级别医师共同完成。从首次AG方案治疗开始，每2周期化疗后评估1次疗效，统计AG方案治疗晚期胰腺癌的PFS、OS及DCR；计算AG方案一线治疗后所有患者中位PFS，将PFS大于或等于中位PFS的患者定义为有反应者，据此进行ROC曲线分析，采用ROC曲线及约登指数来确定ETS最佳临界值。分析ETS、年龄、性别、ECOG评分、原发灶部位、病理分化程度、糖类抗原199（carbohydrate antigen 199，CA199）水平及转移部位等与AG方案治疗晚期胰腺癌患者的生存预后关系。
1.5 统计学分析
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料的比较采用t检验，计数资料的比较采用Fisher确切概率法检验。采用Kaplan-Meier法及Log-rank检验进行生存分析，采用Cox多因素回归分析来确定影响胰腺癌预后的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 AG方案一线治疗晚期胰腺癌的疗效及安全性
38例晚期胰腺癌患者经AG方案一线治疗后，CR 0例，PR 8例，SD 22例，PD 8例，疾病控制率为78.94%。中位PFS和OS分别为6.20（95%CI 5.90-6.50）个月和12.00（95%CI 9.74-14.27）个月，PFS及OS生存曲线分别见于图1、图2。
安全性方面，38例患者中22例患者出现不同程度的骨髓抑制，其中Ⅳ度白细胞减少6例，Ⅲ～Ⅳ度血小板减少4例。2例患者因Ⅳ度血小板减少于第3周期开始将化疗药物剂量调整为初始剂量强度的90%后未再出现因骨髓抑制停药或减量的情况，另外36例患者发生骨髓抑制后经对症治疗均可缓解，无药物剂量调整情况发生。发生以肢体麻木为代表的神经毒性26例，但仅1例达到Ⅲ级；未见Ⅲ度以上消化道反应。
2.2 AG方案一线治疗晚期胰腺癌ETS最佳临界值及患者生存分析
第一次疗效评估时，平均ETS 6.60%，以是否达到中位PFS为分组依据，对ETS绘制ROC曲线，曲线下面积为0.814（图3）。选择约登指数（约登指数=灵敏度+特异度-1）最大值时所对应的ETS值为最佳临界值，经计算，本研究中最大约登指数=0.473，这时的灵敏度=0.684，特异度=0.789，所对应的ETS值为9.25%，因此本研究ETS的最佳临界值为9.25%。
AG方案胰腺治疗晚期胰腺癌后，以ETS=9.25%为界限的2组患者的性别、年龄、ECOG评分等基本情况接近，因此可以认为以ETS=9.25%为界限的2组患者来进行生存分析时具有可比性，详见表1。生存分析显示，相较于ETS＜9.25%组患者，ETS≥9.25%组具有更长的PFS（8.00个月 vs 个4.80个月）和OS（16.50个月 vs 10.20个月），两组患者的生存曲线详见图4和图5。这提示ETS可能是AG方案一线治疗晚期胰腺预后的重要影响因素。
2.3 影响晚期胰腺癌患者预后的因素分析
单因素分析结果显示，ETS、ECOG评分及肿瘤分化程度与AG方案一线治疗晚期胰腺癌的PFS及OS相关（P＜0.05），而年龄、性别、CA199水平、原发灶部位、实质脏器转移等与预后无关（P>0.05），见表2。
为纳入尽可能多的影响生存预后的高危因素，将单因素分析中P值＜0.1的因素纳入Cox多因素回归分析，结果提示ETS为影响患者PFS及OS的独立危险因素（P＜0.05），见表3。
3 讨论
近年来，随着精准医学的快速发展，分子靶向药物及免疫检查单抑制剂为恶性肿瘤的治疗提供了新的思路，极大地改善了小细胞肺癌、肝癌等既往公认预后极差的恶性肿瘤的治疗现状及预后。然而，受限于胰腺癌独特的免疫抑制性肿瘤微环境，靶向治疗及免疫治疗在胰腺癌的临床研究中却进展缓慢。因此，目前化疗仍然是晚期胰腺癌最重要的治疗方法。有研究表明一线治疗对胰腺癌患者至关重要，是总生存期的独立影响因素，未进行一线治疗的患者中位生存期仅2.5个月。目前对于不可切除的局部进展期及远处转移的胰腺癌，AG方案及由奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙及5-氟尿嘧啶组成的FOLFIRINOX方案均是可靠的一线治疗方法。日本的一项荟萃分析全面地比较了转移性胰腺癌各种一线化疗方案的疗效，结果发现AG方案和FOLFIRINOX方案均可以明显降低胰腺癌患者的死亡风险。临床工作中，我们发现胰腺癌患者使用FOLFIRINOX的耐受性普遍相对较差，因此，本单位常规使用AG方案作为晚期胰腺癌的一线治疗方案。本研究发现AG方案一线治疗晚期胰腺癌的临床疗效较好，OS、PFS、DCR分别达到12.0个月、6.2个月及78.95%，且耐受性尚可，与国内外多项研究结果接近。
目前尚缺少相对简便有效的预测指标来评价AG方案的疗效和预后。作为预测肿瘤细胞对一线治疗的敏感性的重要指标，ETS在预测结直肠癌的治疗疗效时具有显著意义。但是，每一种恶性肿瘤对药物治疗敏感度不同，因此不同类型恶性肿瘤患者的ETS也没有固定的最佳临界值。朱柠等用曲妥珠单抗联合化疗一线治疗人表皮生长因子受体2（HER-2）阳性晚期胃癌患者，参考结直肠癌的ETS20%进行分析，结果发现ETS达20%是PFS及OS的独立危险因素，可以有效预测曲妥珠单抗联合化疗一线治疗Her-2阳性晚期胃癌的疗效和预后。Che等用曲妥珠单抗为基础的方案一线治疗Her-2阳性乳腺癌，分析发现ETS达40%的患者具有更好的临床预后。谢晓慧等用EP或IP方案一线治疗局限期小细胞肺癌，结果发现ETS最佳临界值为38%。本研究通过ROC曲线及约登指数，确定AG方案一线治疗晚期胰腺癌的ETS最佳临界值为9.25%，进一步分析发现ETS越大，疗效越好，但本研究的ETS明显低于上述报道。分析原因，我们认为诸如HER-2阳性乳腺癌、小细胞肺癌等癌种具有更高的药物敏感性，因此也就具有更高的ETS，而胰腺癌作为预后最差的常见恶性肿瘤，对化疗药物敏感性普遍偏低，ETS的最佳临界值也相应更低。本研究中，接受AG方案一线治疗后ETS≥9.25%组较ETS＜9.25%组患者具有更长的PFS及OS（P＜0.05）。单因素分析提示ETS、ECOG评分及肿瘤分化程度等均与预后相关，但进一步多因素分析发现ETS是患者OS及PFS的唯一生存相关因素。但本研究中单因素分析显示淋巴结转移及实质脏器转移对AG方案治疗晚期胰腺癌预后影响差异无统计学意义。未来需要对实质脏器转移的部位进行细分，例如肝转移对于晚期胰腺癌预后的影响。既往关于胰腺癌预后相关的研究多基于免疫、基因、铜死亡等，从理论上及分子水平上预测了胰腺癌可能的预后不良因素。ETS提供了抗肿瘤治疗效果的即时信息，在治疗早期就能判断药物抗肿瘤的反应，为临床用药提供直观的预测。AG方案一线治疗晚期胰腺癌，ETS高说明药物反应性较好，PFS势必延长，后续二线甚至三线治疗创造有利的前提条件，势必也延长了OS。而对于AG方案一线治疗晚期胰腺癌后ETS＜9.25%的患者，应该根据患者体能状况、治疗依从性及疗效需求，及时适当地变更全身治疗方案，争取最大临床获益。
综上所述，AG方案一线治疗晚期胰腺癌总体疗效尚可，ETS与AG方案一线治疗晚期胰腺癌的治疗疗效有关，可以有效地预测治疗方案的疗效和患者预后。但本研究为小样本的回顾性研究，后续临床工作中仍需更大样本量的研究及更高级别的循证医学证据来验证ETS与晚期胰腺癌预后的关系。
肝胆胰外科杂志
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排版 | 吴 珊
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