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基于术前评分模型对腹腔镜胰十二指肠切除术术后胰瘘风险的预测分析
引证本文：
毛善骏,刁奕竹,吴浩然, 等. 基于术前评分模型对腹腔镜胰十二指肠切除术术后胰瘘风险的预测分析[J]. 肝胆胰外科杂志, 2024, 36(9): 545-551.
毛善骏1，2，刁奕竹2，吴浩然1，崔嘉航2，张艺聪2，毛先海3，周后平1
1.中南大学湘雅医学院附属常德医院 普外一科，湖南 常德 415009；2.湖南大学 金融与统计学院，湖南 长沙 410012；3.湖南省人民医院 肝胆外科，湖南 长沙 410005
[基金项目] 湖南省教育厅科学研究项目优秀青年项目（23B0033）。
[第一作者] 毛善骏（1993—），男，湖南张家界人，助理教授，博士。
[通信作者] 周后平，副主任医师，硕士，Email：zhouhouping@126.com。
[摘 要] 目的 探究腹腔镜胰十二指肠切除术（LPD）术后胰瘘的危险因素，构建“术前-术中”两位一体评分模型，在术前预测LPD术后胰瘘发生风险，并评估模型的临床应用价值。方法 回顾性分析2014年1月至2019年1月湖南省人民医院及常德市第一人民医院176例LPD患者的临床资料，其中30例患者在术后发生B级及以上胰瘘（B级胰瘘28例，C级胰瘘2例）。通过对患者的临床特点、影像学表现、病理特征、治疗及术后恢复等相关数据进行处理，基于术前数据估计术中数据，进而构建“术前-术中”两位一体评分模型预测胰瘘发生风险。结果 多因素Logistic回归结果显示，年龄（P<0.001）、血小板计数（P<0.001）、胰腺质地（P=0.003）、胰管直径（P<0.001）、术中出血量（P<0.001）为影响胰瘘发生的显著因素。基于年龄、血小板计数、胰腺质地和胰管直径这4个术前指标数据，采用MissForest算法预估术中出血量，预测术后胰瘘准确率达89.2%（157/176）。基于术前数据和估计出的术中数据，构建LPD术后胰瘘风险评分模型，最终预测效能较好，AUC值达0.792。结论 本研究构建的“术前-术中”两位一体评分模型能够基于患者术前身体指标以及估计出的术中出血量，较为准确地预估出LPD术后胰瘘的发生风险。
1 资料和方法
1.1 研究对象
本研究所用数据为毛先海团队收集的2014年1月至2019年1月湖南省人民医院及常德市第一人民医院肝胆外科进行LPD手术的患者临床资料，共176例，其中30例患者在术后发生B级及以上胰瘘（B级胰瘘28例，C级胰瘘2例）。本研究共包含19个指标；其中术前指标16个：年龄、血小板计数、胰管直径、胰腺质地、病灶直径、阳性淋巴结数、胆红素、白细胞计数、血红蛋白、白蛋白、凝血酶原时间、肿瘤分化程度、胆管侵犯、胰腺侵犯、肠壁侵犯、血管侵犯；术中指标2个：术中出血量和淋巴结清扫个数；术后指标1个：胰瘘发生情况（纳入B级及以上胰瘘病例），发生取值为1，不发生取值为0。另外，在进行统计分析之前，针对数据的特征采取对应的数据预处理方法：对于数据中的缺失值，采用MissForest算法进行缺失值填补。
1.2 研究方法
“术前-术中”两位一体评分模型，是指用术前指标估计术中指标，综合考虑术前术中因素，最终实现在LPD术前将胰瘘发生风险量化的目标；并制作评分表对患者的风险指标进行打分，用直观的分数预估胰瘘发生风险。该模型分为三个阶段：第一阶段，通过单因素检验和Logistic回归分析找出显著危险因素；第二阶段，基于MissForest算法对术中危险因素进行估计；第三阶段，构建评分预测模型，得到各危险因素得分对照表。
1.2.1 手术方法 常规术前准备，气管插管全麻，平卧分腿位。脐下1 cm处切口置入腹腔镜，直视下再做4个穿刺器穿刺，分别位于两侧腋前线肋缘下及平脐腹直肌外缘，呈V形分布，行大Kocher切口，游离胰腺后方及十二指肠，直至离断屈氏韧带，显露肠系膜上动脉根部，距幽门2.5 cm离断胃，结扎切断胃十二指肠动脉，清扫周围淋巴结。距屈氏韧带15 cm离断近端空肠后，贯通胰后隧道，切断胰颈。于肠系膜上动、静脉右侧离断胰腺纤维板，剔除肠系膜上动脉及腹腔干右侧淋巴组织。切除胆囊，于胆囊管汇合处上方采用剪刀离断肝总管，完成标本切除。Child法行消化道重建：结肠后位行胰管空肠吻合，将胰腺后缘与桥襻空肠浆肌层行连续缝合。然后于胰管对应空肠壁处戳孔并与胰管间断缝合，置入长约5.0 cm的胰管导管。再将胰腺前缘与空肠浆肌层连续缝合完成胰管空肠吻合。然后在距离胰空肠吻合口约10 cm处行胆肠吻合，对于直径＜8 mm的胆管，采用后壁连续、前壁间断外翻缝合；对于直径≥8 mm的胆管，采用连续外翻缝合。之后于胆肠吻合口约45 cm空肠段与胃壁行侧侧吻合，完成消化道重建。
1.2.2 Logistic回归 Logistic回归是一种用于分类问题的机器学习方法，已被广泛应用到医学领域，多用于探究疾病的主要影响因素和风险预测。模型假设因变量y的取值有如下条件概率：
在本研究中，我们首先使用单因素t检验或χ2检验进行危险因素的评价和选取，再基于多因素Logistic回归预测术后胰瘘风险和后续构建危险因素评分模型。
1.2.3 MissForest算法 MissForest是基于随机森林算法的一种数据插补方法，可以充分考虑变量间的非线性关系，具有较高的适用性和准确度，被广泛用于生物医学数据的缺失值填补问题中。它通过对缺失值建立随机森林模型来迭代进行估计，算法步骤如下。
（1）初始填充：对缺失值进行均值或中位数填充等初步简单填充；（2）排序迭代：将变量按照缺失值所占比例进行排序，先对缺失率比较小的变量采用随机森林进行缺失值填补，之后不断进行迭代，直到当前结果与上一次结果的变化小于阈值时停止。
在本研究中，我们使用MissForest算法基于术前指标对术中出血量进行估计，以整合术前术中指标预估LPD术后胰瘘风险。
1.2.4 危险因素评分模型 胰瘘风险评分系统（FRS）和改良胰瘘风险评分系统（a-FRS）基于Logistic回归建立简单直观有效的打分机制，已在临床中广泛应用。鉴于评分系统的实用性和有效性，在本研究中，我们致力于构建出一个具有较高预测准确度且实用性较强的术后胰瘘风险评分模型。模型的构建主要有以下几步。
（1）进行多因素Logistic回归，估计各危险因素的系数βi,i=1,…,p；（2）对连续因素进行分组，第i个因素第j组的参考值Wij设为组中值；对分类因素，将其设为虚拟变量；（3）确定危险因素i的基础风险参考值WiREF：如果患者第i个因素的取值等于此值，则此危险因素打分为0，越高于此值，打分越高，风险越高；（4）计算第i个因素第j组与WiREF的距离Dij：Dij=βi×(Wij-WiREF)；（5）给定单位距离B，计算第i个因素第j组的得分（point total，PT）：PTij=Dij/B；（6）计算患者的PT，此患者第i个因素属于第ji组：
评分模型具有操作简单、结果直观等优点，而其之所以有效，是因为评分PT与Logistic回归中的条件概率有如下关系，从而使得评分值PT的相对大小能够准确反映出预测风险的相对高低：
1.3 统计学分析
本研究以是否发生胰瘘为因变量（发生为1，不发生为0），采用R 4.2.2统计软件对资料进行连续变量单因素t检验、离散变量单因素χ2检验和多因素Logistic回归分析，检验标准α=0.01。根据分析结果找出影响胰瘘并发症发生的危险因素并进一步构建评分模型，最后使用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）来判断评分模型的优劣。
2 结果
2.1 LPD术后胰瘘单因素检验
对填补缺失值后的数据首先进行单因素t检验和χ2检验，连续变量的结果见表1，离散变量的结果见表2。结果显示：年龄（P=0.002）、血小板计数（P＜0.001）、胰腺质地（P=0.009）、胰管直径（P＜0.001）、术中出血量（P=0.006）与胰瘘是否发生显著相关，其他变量与术后胰瘘是否发生相关性不显著。
2.2 LPD术后胰瘘多因素Logistic回归分析结果
在单因素检验筛选出的危险因素的基础上，再进行多因素Logistic回归分析，探究这5个变量的联合作用。结果发现，年龄（P＜0.001）、血小板计数（P＜0.001）、胰腺质地（P=0.003）、胰管直径（P＜0.001）、术中出血量（P＜0.001）仍然是显著变量，见表3。所以本研究最终选取年龄、血小板计数、胰腺质地、胰管直径、术中出血量这5个指标纳入评分模型。
2.3 LPD术后胰瘘危险因素评分模型结果分析
首先，分别对每个危险因素的取值进行分组：年龄（30～89）分为6组；血小板计数分为3组；胰腺质地，软为0，硬为1；胰管直径分为6组；术中出血量分为8组（分组详细情况见表4）。然后，分别设置每个危险因素的基础风险参考值：将34.5（第一个年龄小组的中位数）作为年龄的基础风险参考值；将胰腺质地软作为基础风险参考值，打分为0；在选取血小板计数、胰管直径、术中出血量的基础风险参考值时，遵循将对应指标的正常范围作为基础风俭参考值的原则，因此将200×109/L、3.5 mm、150 mL分别作为血小板计数、胰管直径、术中出血量的基础风险参考值。在该评分模型中假定5岁为年龄的一个微小单位，则可计算分数单位（B）：
B=5×βage=5×0.084986=0.42493
最后，计算各危险因素得分对照表，见表4。
2.4 危险因素评分模型预测效能分析
选取ROC曲线下面积（area under curve，AUC）、灵敏度、特异度等指标评价“两位一体”评分系统的预测效能。结果显示，“两位一体”评分系统的AUC值为0.792（95%CI 0.706-0.879，见图1），与AUC=0.5相比差异具有统计学意义（P＜0.05）。此外，约登指数（灵敏度+特异度-1）常用来验证算法区别患者和非患者的能力，数值取最大值处就是最佳阈值。因此，我们将灵敏度和特异度之和最大的点5.75作为阈值，认为总得分PT≤5.75的患者不会发生胰瘘，PT>5.75的患者会发生术后胰瘘，得分越高，发生胰瘘可能性越大。最终，评分模型预测LPD术后是否发生胰瘘的灵敏度为83.3%，特异度为59.4%。综上，“两位一体”评分系统具有较高的预测效能。
2.5 基于MissForest算法术中出血量估计结果分析
术中出血量的估计是本研究的关键，根据估计出的术中出血量值和已有的术前指标，估计出每例患者胰瘘风险总得分，并将其与用真实出血量计算的总得分相比较。研究发现，分别用真实总得分和估计总得分对胰瘘发生情况进行预测时，有157例患者（89.2%）的胰瘘是否发生预测结果一致，具体见表5。由此可以看出，基于术前数据，使用MissForest算法对术中出血量进行估计的效果较好。
3 讨论
近年来，LPD逐渐成为各大医疗中心安全可行的常规术式，但术后胰瘘等并发症的发生，严重影响了患者的术后恢复及预后。本研究中，LPD术后B级及以上胰瘘的发生率可高达17%（30/176），因此提前预测LPD术后胰瘘的发生，尽早进行干预及处理，对改善患者预后具有重要意义。
尽管当前有大量研究从LPD术前准备、术中操作和术后管理等方面着手，为降低LPD术后胰瘘并发症的发生率提供建议，但因患者个体差异的存在，临床工作中更需要建立具有个体化的风险预测模型。同时，目前针对LPD术后并发症的研究大多通过对患者整体围术期相关数据筛选危险因素，然后进行对应估计和预测，具有明显的滞后性，未能达到术前评估并发症发生率的初始目的，从而丧失了风险预测的意义。再者，当前大多数预测模型专业性较强，削弱了风险预测的普适性。
3.1 LPD术后胰瘘的危险因素分析
本研究结合单因素分析和Logistic多因素分析找出对LPD术后胰瘘发生有显著影响的因素：年龄、血小板计数、胰腺质地、胰管直径以及术中出血量。其中年龄、血小板计数、胰腺质地、胰管直径均可在术前通过基础数据、实验室及影像学检查进行统计。高龄患者一般身体素质较差，各个器官的功能均有所降低，发生并发症的风险会增大。血小板数量的增加意味着机体发生炎症反应，可能预示着胰瘘发生的高可能性。胰腺质地软增加了胰肠吻合难度，不利于吻合口的严密完整，增加了严重并发症发生的风险。胰管直径也关系到胰肠吻合这一关键消化道重建的难易程度，细小的胰管吻合难度明显增加，而胰管直径>3 mm时吻合难度大大降低，并且确切的缝合质量帮助术后胰管导管与肠管黏膜的愈合，从而大大减小了胰瘘发生可能性。
3.2 MissForest算法在临床模型中应用的优势
术中出血量越高，常伴随着手术时间延长，增加了输血的风险，也使得术后腹腔感染的发生率增高，随着炎症反应的发生可能导致吻合口恢复迁延，进而诱发胰瘘的发生。但术中出血量为术中数值，无法在术前评估。对此，本团队使用MissForest算法基于术前指标估计术中出血量，该方法可以快速有效地填补缺失值，并且不需要对数据进行过多处理。本研究中MissForest算法预测术中出血量的准确度可达89.2%，从而保证了“两位一体”评分模型的预测效能。现阶段MissForest算法的应用虽然不如传统统计方法广泛，但Stekhoven等已将其应用到了先天性心脏病数据的缺失值填补中，并通过实验对比发现MissForest算法的性能要高于传统缺失值填补方法。由此可见，通过该算法对缺失值进行填补，以及预估术中出血量，在临床模型的建立中具有一定应用优势。
3.3 胰瘘风险预测模型的建立与验证
Callery等利用4个胰瘘危险因素开发了目前在临床上应用最广泛的胰瘘风险评分系统（FRS），用于对胰十二指肠切除术术后胰瘘风险进行预测。基于外界对FRS系统的争议和不足，Mungroop等随后提出了改良胰瘘风险评分系统（a-FRS），大大提高了其在临床应用中的适用范围。本研究通过MissForest算法预测术中出血量并建立预测模型，实现在术前预测LPD术后胰瘘发生风险，既有较为准确的预测性，也有广范的实用性。
沈健等曾对FRS和a-FRS的预测价值进行分析比较，结果显示两种评分模型对胰十二指肠切除术术后胰瘘预测的效能相近，AUC值分别是0.74和0.67。本研究中评分模型的AUC值为0.792，不仅只采用了术前指标，而且模型效能大幅提高，充分体现了本研究方法的优越性。特别是，“术前-术中”两位一体评分模型可以得到各项指标得分以及总风险评分。相比以往在术后根据所有指标对并发症风险进行预测，其指导性更强，并且更具有风险预测的现实意义。针对手术指征明确但风险较高的患者，该评分模型判断其手术获益是否能够优于手术风险至关重要。并且，该模型能够进行个体化预测，更利于医患沟通。
但本研究也有一些不足，这是今后研究需要改进之处：（1）在估计术中出血量时，MissForest算法的结果是一种随机的平均值，可能丧失单个患者自身的特征，因此还需探索更为准确的估计方法；（2）受限于现有样本的规模，本风险评分模型只纳入了5个危险因素，且术中因素只考虑了术中出血量，可能忽略了医学上其他影响胰瘘的关键因素，后期研究可随着样本数据的丰富与扩充，进一步对本评分模型进行改良与完善；（3）本研究未考虑胰瘘发生的严重程度，最终只能粗略预测出胰瘘是否发生，故其临床意义还需进一步讨论。
肝胆胰外科杂志
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排版 | 吴 珊
校对 | 王郦莹
责编 | 鲁翠涛
