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1990—2019年中国非酒精性脂肪肝炎导致肝癌死亡负担的年龄-时期-队列效应分析
引证本文：
赵倩雯,彭丹莉,刘姗姗, 等. 1990—2019年中国非酒精性脂肪肝炎导致肝癌死亡负担的年龄-时期-队列效应分析[J]. 肝胆胰外科杂志, 2024, 36(11): 667-672.
赵倩雯，彭丹莉，刘姗姗，佘欣，国昊楠
桂林医学院附属医院 检验科，广西 桂林 541001
[基金项目] 广西科技厅中央引导地方科技发展资金项目（桂科ZY21195024）;广西肝脏损伤与修复分子医学重点实验室课题（GXLIRMMKL-K202302）。
[第一作者] 赵倩雯（1987—），女，副主任技师，硕士。
[通信作者] 国昊楠，副主任技师，Email：guohaonan@glmc.edu.cn。
[摘 要] 目的 分析1990—2019年中国非酒精性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）导致的肝癌死亡负担的长期趋势，为中国肝癌防控提供科学建议。方法 从全球疾病负担研究2019（GBD 2019）获取1990—2019年中国NASH导致的肝癌死亡负担数据，运用年龄-时期-队列模型评估年龄、时期和队列效应。结果 1990—2019年中国NASH导致的肝癌标化死亡率整体呈下降趋势，死亡总人口降幅为54.43%，男性降幅为60.72%，女性降幅46.16%。年龄-时期-队列模型显示，死亡率随年龄增加呈现先上升后下降趋势，整体呈上升趋势，死亡总人口从0.16/10万增至3.54/10万，男性从0.10/10万增至2.50/10万，女性从0.26/10万增至1.32/10万；随着时期的推移死亡风险先减小后增加，整体呈下降趋势，总人口死亡风险从1990年的1.64降至2019年的0.63，男性死亡风险从1.52降至0.69，女性死亡风险从1.78降至0.57。越晚出生的队列其死亡风险越小，死亡总人口RR值从5.24降至0.06，男性RR值从4.49降至0.08，女性RR值从5.57降至0.08。预计2020—2034年，中国NASH导致的肝癌死亡人数降至73 897例，死亡率降至0.52/10万。结论 1990—2019年中国NASH导致的肝癌标化死亡率呈下降趋势，须重点加强老年人群NASH的防控和体检筛查。
1 资料和方法
1.1 一般资料
全球疾病负担研究2019（Global Burden of Disease Study 2019，GBD 2019）是迄今为止在全球范围内进行的最全面、最系统的流行病学数据库。GBD 2019对全球369种疾病和伤害以及87种风险因素进行了全面评估。我们从GBD 2019数据库中获取中国由NASH导致的肝癌死亡率数据和相应的人口数据。GBD 2019数据可以通过基于网络的工具访问（https://vizhub.healthdata.org/gbd-results/）。本研究疾病的编码采用ICD10、ICD9，肝癌的编码为：C22，C22.0，C22.1，C22.3，C22.4，C22.5，C22.7，C22.8，D13.4155，155.0，155.1，155.3，155.5，155.9，211.5；非酒精性脂肪肝炎编码为：K75.8571.8。
1.2 统计学分析
1.2.1 描述性分析 采用死亡数、死亡率、标化死亡率对中国NASH导致的肝癌死亡负担进行描述，展示1990—2019年中国NASH导致的肝癌死亡指标总体变化趋势以及死亡的变化率，计算公式为（2019年值—1990年值）/1990年值×100%。GBD 2019采用死因集成模型（CODEm）和疾病建模元回归（DisMod-MR2.1）等标准化工具进行建模分析，其中标化年龄死亡率（age-standardized mortalityrate，ASMR）的标准人口采用的GBD 2021标准人口，计算方法如下：
1.2.2 年龄-时期-队列模型 年龄-时期-队列模型是用于流行病学和社会科学研究的多元回归统计模型，在调整年龄、时期和出生队列的影响后，可以同时估计年龄、时期和队列效应对疾病的独立影响。本研究通过年龄-时期-队列模型来评估年龄、时期、队列效应对1990—2019年中国NASH导致的肝癌死亡率的独立影响。年龄-时期-队列模型的基本公式如下：
Rijk表示第k个出生队列在第i个年龄组中第j个时期的中国NASH导致的肝癌死亡率，yij表示死亡人数，nij表示同期暴露人口数，μ表示回归方程的截距，ε表示服从正态分布的随机误差。αi表示年龄效应，i、j和r分别代表年龄、时期和出生队列组；αi、βj、γr分别表示年龄、时期、出生队列效应。
本研究采用美国国立卫生研究院所开发的基于R的APC模型分析工具包（https://analysistools.cancer.gov/apc/）进行统计学分析。为进行APC分析，本研究将中国NASH导致的肝癌死亡数据按照每5岁一个年龄组进行整理分析，年龄限定在15～94岁，由于模型设定时期分组的组距应等于年龄分组的组距，因此本文中将1990—2019年按5年一个时期组分为6组，第1组为1990—1994年、第2组为1995—1999年、第3组为2000—2004年、第4组为2005—2009年、第5组为2010—2014年、第6组为2015—2019年。参考文献，年龄组=（年龄组数量+1）/2、参考时期组=（时期组数量+1）/2、参考队列组=参考时期-参考年龄+年龄组数，故本文的时期对照组为2000—2004年，队列对照组为1950年。可估计函数的检验采用Wald c2检验。统计学分析均为双侧检验，检验水准α=0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 1990年和2019年中国NASH导致的肝癌死亡情况变化趋势
与1990年相比，2019年中国NASH导致的肝癌总人口死亡人数呈上升趋势，增幅为6.03%，死亡率、标化死亡率均呈现下降趋势，降幅分别为11.76%、54.43%。其中女性死亡负担均呈下降趋势，男性仅标化死亡率呈下降趋势，且女性下降幅度均高于男性。2019年，男性死亡负担高于女性，见表1。
2.2 1990—2019年中国NASH导致的肝癌死亡负担变化趋势
1990—2019年中国NASH导致的肝癌死亡率和标化死亡率均呈现先上升后下降再上升的趋势，在2000—2004期间，呈现快速下降趋势，在2012年出现上升趋势，见图1。
2.3 1990—2019年中国NASH导致的肝癌死亡率的年龄-时期-队列效应分析
2.3.1 年龄效应 在相同出生队列中，中国NASH导致的肝癌死亡率随年龄增加呈现出先上升后下降的趋势，总人口及女性在75～79岁年龄组达到顶峰，总人口为2.17/10万、女性为2.0/10万，男性在85～89岁年龄组达到顶峰，为2.24/10万。在15～19岁至90～94岁年龄组，总人口从0.16/10万增至3.54/10万、男性从0.10/10万增至2.50/10万、女性从0.26/10万增至1.32/10万，见图2。
2.3.2 时期效应 1990—2019年期间，以2000—2004年作为对照组，中国NASH导致的肝癌时期死亡风险均呈现先下降，再上升趋势，女性下降幅度大于男性。总人口死亡风险从1990年的1.64（95%CI 1.59-1.70）降至2019年的0.63（95%CI 0.61-0.66），男性死亡风险从1990年的1.52（95%CI 1.45-1.59）降至2019年的0.69（95%CI 0.66-0.72），女性死亡风险从1990年的1.78（95%CI 1.70-1.86）降至2019年的0.57（95%CI 0.54-0.60），见图3。
2.3.3 队列效应 以队列对照组为1950年，在整个出生队列组间，不同性别人群队列死亡风险均呈现下降趋势，总人口的死亡风险从5.24（95%CI 3.677.48）降至0.06（95%CI 0.03-0.12）、男性死亡风险从4.49（95%CI 2.26-8.93）降至0.08（95%CI 0.03-0.21）、女性死亡风险从5.57（95%CI 3.63-8.53）降至的0.04（95%CI 0.02-0.11），见图4。
3 讨论
1990—2019年中国NASH导致肝癌的死亡例数呈上升趋势，而标化死亡率呈下降趋势，可能与中国人口老龄化有关。中国NASH导致的肝癌标化死亡率从2012年之后出现上升趋势，可能与肥胖和代谢因素有关，随着中国经济的发展，中国经济发达地区的膳食结构逐渐从以植物性为主的东方膳食结构向以动物性为主的西方膳食结构转变，但健康意识的改善滞后，意识仍然相对落后。目前，中国是世界上肥胖人口最多的国家，且肥胖人口每年以0.32%的速度增长。
从性别来看，男性肝癌负担高于女性。根据先前的研究结果，男性癌症负担增加主要归因于内脏肥胖、血脂异常、高血糖和高血压的患病率较高，这些是NAFLD和NASH的最重要危险因素。相反，内源性雌激素已被证明可以降低女性患NAFLD的风险。美国的一项研究报告称，男性NASH的患病率较高，尤其是中老年人群。因此，随着时间的推移，NASH导致的死亡负担的性别差异变得更加明显。
中国NASH导致肝癌的标化死亡率随着年龄的增长而增加，中国年龄效应的增长慢于全球数据，且有研究表明大多数肝癌发生在50岁之后，这和我们的结果一致。衰老是癌症发生的一个显著因素，与年轻人相比，老年人群对肝癌的易感性更高。此外，老年人高血压、糖尿病、血脂异常的患病率较高，代谢性疾病负担也较高。因此，我们应注重50岁以上老人的干预，以期降低NASH导致的肝癌负担。
时期效应呈现先下降、在2012年上升的趋势，这可能归因于社会经济发展、生活方式的改变、医学诊断技术的进步。近十年来，随着社会健康促进和公众对NASH和肝癌认识的提高，健康检查、新的生物标志物、评分系统、影像学检查等应用于NASH的诊断和分期，大大提高了其检测率。女性的时期风险下降幅度大于男性，这可能与女性的健康意识更强，更容易改变不健康的生活方式有关。此外，女性的肥胖率低于男性，生活方式较男性健康，且肝癌危险因素暴露率低，这可能也是导致女性下降幅度高于男性的原因。
从队列效应来看，较早队列出生的人群面临的风险越来越大。早期人群经历了社会动荡、战争、经济萧条等，战争不仅使生活条件和卫生条件恶化，对生命和健康也构成了威胁。此外，现有研究发现，胎儿和幼儿期经历饥荒与成年后肥胖的风险相关，这可能进一步增加患糖尿病和心血管疾病的风险。出生队列较晚人群的风险下降，可能反映了这几十年来在预防NASH导致的肝癌方面取得了进展。例如，最近的报道发现食品安全问题是脂肪变性和肝纤维化的新危险因素，不断更新的共识、指南等为其预防提供了基础。此外，中国于2016年启动的“健康中国2030”国家战略为制定应对肥胖问题的综合性国家战略提供了策略。
我们的研究存在如下局限性：（1）本研究使用的数据质量依赖于原始数据收集过程的质量控制，这不可避免地影响了数据的准确性；（2）由于缺乏相关数据，GBD 2019没有区分NASH导致肝癌的组织病理学类型，如肝细胞癌、胆管细胞癌等，根据其机制和流行病学调查，大多数肝癌数据来自肝细胞癌。
肝胆胰外科杂志
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排版 | 吴 珊
校对 | 王郦莹
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