还原氰基:杂质谱分析

文摘   科学   2024-09-08 08:00   天津  

氰基催化氢化还原成伯胺,反应机理如下:这里的氰基(Cyano)就统称为腈类(Nitrile)。

氰基(Nitrile)先还原成亚胺(imine),再还原得到伯胺(amine)。

药物合成工艺研究离不开杂质研究,没有杂质研究,就无法评估工艺参数。潜在杂质和实际产生的杂质都需要研究,实现QbD。

杂质形成路径一

  • 亚胺(imine)和产物伯胺(amine)反应,释放一分子氨气得到杂质4,继续还原得到杂质1。
  • 体系有水,杂质4遇到水会衍生出杂质2(潜在致突变杂质),进一步还原产生杂质3。
从杂质路径上看,反应中加入氨气可以抑制杂质4的产生,从而抑制其他杂质。


杂质形成路径二

  • 体系有水,亚胺(imine)水解产生杂质2,质2和伯胺(amine)经还原氨化反应产生杂质1。
  • 杂质2被还原产生杂质3。
从杂质路径上看,控制水可以抑制杂质2的产生;如果水因素不能避免,反应中加入氨气,也能抑制杂质2的产生,进而抑制其他杂质。


其他杂质形成路径
  • 体系中有水,会水解成杂质5

  • 伯胺容易氧化降解产生杂质4,氮气密封保存。

  • 采用Ni或Pd等催化,元素杂质。
  • 分子中含有卤素,卤素脱除杂质。

潜在杂质路径
  • 氰基还原成氨基过程中,采用甲醇或者乙醇做溶剂会产生下面的潜在杂质。
  • 机理可能是甲醇或者乙醇在钯碳作用下,被氧化成甲醛或者乙醛,醛和伯胺经还原氨化得到相应的潜在杂质。
  • 如果工艺分离产品中有含量高、来源不清的杂质,可以经LCMS分析是否含有上述潜在杂质。


小结
  • 药物合成中,氰基还原成伯胺工艺,需要研究杂质1、杂质2、杂质3和杂质5;降解方面需要研究杂质4;杂质2是潜在致突变杂质,还要考虑元素杂质,以及可能存在的脱卤杂质。
  • 氰基还原体系一般通入氨气,抑制杂质1的产生,氨气的来源和操作不如氨水方便,有时候可用氨水代替,优点是操作简单,缺点是可能会加剧杂质5产生。

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