化合物3的制备研究
最初的亨利反应路线
化合物4先经SNAr反应引入甲磺酰基得到化合物5
硝基乙烷的和化合物5经亨利反应路径高温得到化合物6
还原硝基得到化合物3
反应条件
(a) CH3SO2Na, DMSO, 75 °C, 3 h;
(b) EtNO2,NH4OAc, 105 °C, 6 h;
(c) Fe, AcOH, 100 °C, 2 h;
亨利反应天生的弊端，安全
The addition of nitroethane to the aldehyde 5 was carried out at elevated temperature (more than 100 °C), and an important exothermic decomposition (>3000 J/g) was observed with a relatively low onset temperature (ca. 159 °C) compared to the reaction temperature. Our concern with this relatively low safety margin was further reinforced
改进的达森反应路线
化合物4先和甲基硫醚反应得到化合物12
经达森反应路径、脱羧得到化合物13
氧化硫醚得到化合物2
反应条件
(a) NaSCH3(aq), CH3CN, rt, 1 h;
(b) methyl-R-chloropropionate, NaOCH3, toluene, 0 °C to rt, 4 h;
(c) NaOH; then HCl;
(d) H2O2 30%,Na2WO4, n-BuOAc/H2O, 50 °C, 12 h.
看完达森路线是不是会问
为什么不采用化合物5进行达森反应？
先制备甲基硫醚，再氧化，首先步骤多一步，其次是氧化反应往往都不是工艺的首选。
答案是采用化合物5直接进行达森反应，是不反应的。
看似拉电子的甲磺酰基更有利于进行达森反应，这个分子结构的实验结果不符合电子效应的推测。
参考文献
Organic Process Research & Development 2008, 12, 111–115
